Актуальность. За последнее десятилетие был достигнут значительный прогресс в исследовании сердечно-сосудистых эффектов стресса [1]. Показана роль стресса как фактора риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [2], влияния стресса на смертность от цереброваскулярной патологии [3]. Остаются недостаточно изученными патофизиологические механизмы, посредством которых факторы стресса оказывают негативное действие на сердечно-сосудистую систему. С этих позиций представляет интерес рассмотрение роли хронического психосоциального стресса (ХПСС) в процессах ремоделирования миокарда.

Цель исследования: определить особенности ремоделирования миокарда левого желудочка (ЛЖ) у машинистов магистральных локомотивов (ММЛ) и помощников машинистов (ПМ), подверженных действию факторов ХПСС.

Материалы и методы исследования. В качестве объекта, подверженного действию ХПСС, обследовали 151 ММЛ и ПМ. Реакцию на действие факторов стресса оценивали с использованием шкалы психологического стресса PSM-25 (Lemure L. et al., 1990). В исследование включали ММЛ и ПМ с показателями психологической напряженности выше среднего (больше 100 баллов). Сформировано 5 групп (гр.) ММЛ и ПМ в зависимости от возраста и стажа работы (СР) как показателя длительности действия факторов ХПСС. Группу 1 составили 28 ММЛ и ПМ, возраст 19,12 ± 0,89 (СР до 1 года); группу 2 – 28 ММЛ и ПМ, возраст 27,54 ± 1,18 (СР 5–7 лет); группу 3 – 29 человек, возраст 37,41 ± 1,09 (СР 14–17 лет); группу 4 – 28 ММЛ и ПМ, возраст 46,37 ± 1,06 (СР 21–24 года) и группу 5 – 28 человек, возраст 56,51 ± 1,02 (СР 30–34 года). В качестве контроля обследовали 100 практически здоровых мужчин-добровольцев, составивших контрольный контингент (КК) с низкими показателями психологической напряженности (менее 100 баллов). КК был распределен на группы, идентичные по возрастным параметрам ММЛ и ПМ: группа 1 – 20 человек, возраст 19,62±0,87; группа 2 – 20 добровольцев, возраст 26,42±0,78; группа 3 – 20 мужчин|, возраст 34,52±1,19; группа 4 – 20 человек, возраст 45,09±1,05 и группа 5 – 20 добровольцев, возраст 55,34±1,10.

Динамику среднесуточного артериального давления (АД) в группах изучали методом холтеровского мониторирования АД с помощью аппарата «Кардиотехника 04» производства фирмы «ИНКАРТ», Россия. Использовали среднесуточные показатели суточного мониторирования систолического артериального давления (САД) и суточного мониторирования диастолического артериального давления (ДАД). Число измерений АД в течение суток было не менее 50, данные АД анализировались в случае не менее 85% достоверных измерений.

Эхокардиографическое исследование проводили на аппарате VIVID – 3 компании GE (США) с использованием кардиологического датчика с частотой 3,5 МГц. Измерения толщины межжелудочковой перегородки в диастолу (МЖП_Д), задней стенки левого желудочка в диастолу (ЗСЛЖ_Д), конечно-диастолического размера (КДР) левого желудочка проводились в соответствии с рекомендациями Американского комитета специалистов по эхокардиографии (ASE). Расчет массы миокарда левого желудочка осуществляли по формуле L.E. Teicholz с соавт. (1976): ММЛЖ = 0,8(1,04([МЖП+ЗСЛЖ_д+КДР_д)³ – (КДР_д)³]) + 0,6гр. Индекс массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ) вычисляли по формуле: ИММЛЖ = ММЛЖ/S (S – площадь поверхности тела, м²). Относительную толщину стенки левого желудочка (ОТСЛЖ) рассчитывали по формуле: ОТСЛЖ=(ТМЖП_Д+ТЗСЛЖ_Д)/КДР.

Активность центральной стрессорной системы (СС) оценивали по уровню в крови адренокортикотропного гормона (АКТГ); функциональное состояние периферического отдела СС изучали по содержанию кортизола (Кр). Применяли метод иммуноферментного анализа (ИФА). Также методом ИФА определяли содержание в сыворотке крови эндотелина-1 (ЕТ-1), мозгового натрийуретического пептида (BNP) и предсердного натрийуретического пептида (proANP).

О концентрации в крови оксида азота (NO) судили по уровню его стабильного метаболита нитрит-аниона (NO^-₂) с применением реактива Грисса. Показатели биохимической реакции регистрировали на спектрофотометре «Specord 200» при длине волны 546 нм.

Статистическую обработку проводили с помощью программы «Statistica-10.0» компании StatSoft. Для оценки межгрупповой разницы применяли непараметрические методы статистики: для двух независимых групп использовали критерий Манна–Уитни, для нескольких независимых групп – критерий Фридмана ANOVA и Кендал. Для качественных признаков рассчитывали критерий c² Пирсона. Анализ связи (корреляции) двух признаков определяли методом Спирмена. Во всех статистических тестах в качестве критерия статистической достоверности рассматривали уровень значимости более 95% (р<0,05). Результаты представлены в виде медианы (10–90-й процентили) (Me (Р₁₀-Р₉₀)).

Результаты исследования и их обсуждение. Для объективизации реакции стрессорной системы на действие факторов ХПСС исследовали содержание в крови у ММЛ и ПМ гормонов стресса (ГС): АКТГ и Кр. В гр. 1 машинистов и помощников машинистов наблюдали статистически значимое повышение уровней ГС как центрального (АКТГ), так и периферического звена (Кр) СС (табл. 1). Через 5–7 лет отметили снижение содержания гормонов стресса до уровней, близких к значениям в гр. 2 контроля, вероятно, как следствие включения механизмов отрицательной обратной связи, адаптации к действию стрессоров с переходом регуляции гомеостаза на новый уровень. Спустя 12–15 лет (в гр. 3 ММЛ и ПМ) наблюдали повторный статистически значимый рост уровней гормонов стресса, который удерживался до окончания исследования (гр. 4 и гр. 5) и, с нашей точки зрения, был связан с нарушением механизмов отрицательной обратной связи и срывом процессов адаптации [4].

Таблица 1

Сравнение содержание гормонов стресса у ММЛ и ПМ и группах КК (Me (Р_10–Р₉₀))

Примечание: * – р<0,05; ** – р<0,01

Учитывая большое значение в патофизиологических механизмах ремоделирования миокарда показателей системного АД [5] и функционального состояния эндотелия сосудов, всем участникам исследования проведено суточное мониторирование АД, оценена секреция эндотелиальных вазорегуляторов (NO, ЕТ-1). Всем обследованным определяли биохимические маркеры миокардиальной дисфункции (proANP, BNP) [6].

Как видно из таблицы 2, уже в гр. 1 ММЛ и ПМ показатели САД и ДАД были статистически значимо выше значений в гр. 1 контроля. В гр. 2 машинистов и помощников машинистов, в которой наблюдали снижение активности стрессорной системы, отсутствовала разница в показателях САД и ДАД с контролем. Начиная с гр. 3 получили статистически значимую разницу в показателях АД с гр. 3 контроля, что совпало с периодом второй волны активации стрессорной системы. В дальнейшем темпы роста значений САД и ДАД у ММЛ и ПМ были статистически значимо выше в сравнении с группами контроля. Таким образом, полученные результаты свидетельствуют, что число ММЛ и ПМ с АГ растет с увеличением длительности пребывания в условиях действия факторов ХПСС. Об этом свидетельствуют и результаты проведенного корреляционного анализа, которые указывают на тесную связь между уровнями САД и ДАД и длительностью действия ХПСС (R=0,62, р<0,0001 и R=0,61, р<0,0001 соответственно) у машинистов и помощников машинистов.

Таблица 2

Сравнение показатели САД и ДАД в группах ММЛ и ПМ и контроле (Me (Р₁₀–Р₉₀))

Примечание: * – р<0,01; ** – р<0,001; *** – р<0,0001

Важная роль в ремоделировании принадлежит процессам эндотелиальной дисфункции (ЭД) [7]. Дисбаланс в продукции вазорегуляторов наблюдали уже в начале исследования. Так, в гр. 1, гр. 2 и гр. 3 ММЛ и ПМ отмечается активная секреция вазодилататора NO^-₂ (табл. 3), что, вероятно, связано с реакцией на вазоконстрикцию, вызванную хроническим избытком глюкокортикоидных гормонов и их способностью воздействовать на киназозависимые рецепторы гладких мышц сосудов и их сокращением [8]. Кроме того, избыток кортизола способствует развитию артериальной гипертензии (АГ), нарушая гомеостаз натрия в почках, активируя минералокортикоидные и глюкокортикоидные рецепторы [9]. Наше предположение согласуется с экспериментальными исследованиями T. Bruder-Nascimento c соавт. (2015), согласно которым хроническое действие стрессоров способствовало индукции ферментов, катализирующих образование NO у мышей в ответ на формирующуюся АГ [10].

Таблица 3

Сравнение содержание NO^-₂, ЕТ-1 и натрийуретических пептидов в группах ММЛ и ПМ и в контроле (Me (Р₁₀-Р₉₀))

Примечание: * – р<0,05; ** – р<0,01; *** – р<0,001

Как проявление эндотелиальной дисфункции следует расценивать и постепенный рост содержания ЕТ-1, который в гр. 4 и гр. 5 ММЛ и ПМ принял статистически значимый характер (табл. 3). На фоне существенного увеличения уровней ЕТ-1 в гр. 4 произошло снижение концентрации NO^-₂, которое в гр. 5 машинистов и помощников машинистов приняло статистическую значимость. Одной из причин падения продукции NO является влияние ЕТ-1 на перераспределение эндотелиальной синтетазы оксида азота, что приводит к снижению биодоступности NO [11].

Признаки ремоделирования миокарда ЛЖ наблюдали после 5–7 лет действия ХПСС в гр. 2 ММЛ и ПМ, в которой размеры МЖП_Д и ЗСЛЖ_Д (табл. 4) были статистически значимо выше в сравнении с аналогичной группой контроля (р=0,0038 и р=0,0004). За период исследования толщина МЖП_Д увеличилась на 17,4% (р<0,0001), в группах контроля ее рост составил 5,1% (р=0,2196). Размер ЗСЛЖ_Д за время наблюдения вырос у ММЛ и ПМ на 17,3% (р<0,0001), в контроле – на 4,1% (р=0,0363). В проведенном исследовании изменение размеров миокарда ЛЖ происходит на фоне увеличения периферического сосудистого сопротивления вследствие возникшей вазоконстрикции, что связано с высоким содержанием в крови гормонов стресса. Свидетельством постнагрузочного характера ремоделирования является увеличенная секреция натрийуретических пептидов: BNP и proANP (табл. 3). В гр. 2 ММЛ и ПМ содержание BNP и proANP было статистически значимо выше их концентрации в гр. 2 контроля. Свидетельством постнагрузочного ремоделирования являются результаты проведенного   корреляционного   анализа.   Получена   достоверная   заметная   корреляция размеров МЖП_Д и САД у ММЛ и ПМ: R=0,36, р<0,0001 (в контроле R=0,14, р=0,1534) и размеров МЖП_Д и ДАД: R=0,47, р<0,0001 (в контроле R=0,10, р=0,1309). Также получена прямая достоверная корреляция между толщиной ЗСЛЖ_Д и САД: R=0,59, р<0,0001 (в контроле R=0,15, р=0,2422); ЗСЛЖ_Д и ДАД: R=0,53, р<0,0001 (в контроле R=0,08, р=0,1265). В отдаленный период действия ХПСС (после 20–25 лет) следует учитывать негативное влияние эндотелиальной дисфункции на функцию миокарда. Известно, что эндотелий эндокарда оказывает влияние на сократительную способность миокарда через паракринные сигнальные вещества, в первую очередь NO и ЕТ­­­­­­­­­­­-1. Возникающий дефицит вазодилататорного действия NO и избыток вазоконстрикторных влияний ЕТ-1 способствуют прогрессированию ремоделирования ЛЖ [12].

Таблица 4

Сравнение результатов эхокардиографического исследования у ММЛ и ПМ и в контроле (Me (Р₁₀–Р₉₀))

Примечание: * – р<0,05; ** – р<0,01; *** – р<0,001

ММЛЖ у машинистов и помощников машинистов увеличивалась более быстрыми темпами в сравнении с группами контроля. В гр. 2 ММЛ и ПМ ММЛЖ была статистически значимо выше показателей в гр. 2 контроля (табл. 4). За период исследования ММЛЖ у ММЛ и ПМ стала больше на 20,6% (р<0,0001), в контроле рост составил 5,9% (р=0,6149). ММЛЖ, превышающая 224 гр, как фактор риска ССЗ [13] наблюдалась значительно чаще у ММЛ и ПМ. В группах контроля ММЛЖ ≥224 гр обнаружена у 4 обследованных, в группах ММЛ и ПМ таких было 42 человека (χ²=15,43; р=0,0001).

Индекс ОТСЛЖ был выше у ММЛ и ПМ в сравнении с контролем (табл. 4). Статистически значимая разница в значениях индекса между ММЛ и ПМ и контролем зафиксирована начиная с гр. 4. Увеличение показателей индекса ОТСЛЖ за период наблюдения у ММЛ и ПМ составило 20,5% (р<0,0001), в группах контроля – 13,9% (р=0,0764). Референтные значения индекса ОТСЛЖ (<0,42) статистически значимо чаще встречались в контроле, чем у ММЛ и ПМ (у 92 человек в контроле и у 53 ММЛ и ПМ, χ²=14,22; р=0,0002).

ИММЛЖ увеличивался быстрее в группах ММЛ и ПМ в сравнении с контролем (табл. 4). Он вырос на 12,9% у ММЛ и ПМ (р=0,0019), в контроле рост значений составил 8,2% (р=0,0903). Впервые статистически значимые различия ИММЛЖ определены между гр. 2 ММЛ и ПМ и аналогичной группой контроля. ИММЛЖ, превышающий 115 гр/м², как признак гипертрофии ЛЖ [14] выявлен у 21 ММЛ и ПМ и у 2 представителей КК (χ²=8,12; р=0,0044). Неизмененная геометрия ЛЖ была у 9 (91%) обследованных в контроле и у 95 (59,4%) ММЛ и ПМ (χ²=4,85, р=0,0277). Концентрический тип ремоделирования миокарда (ОТСЛЖ>0,42, ИММЛЖ≤115 гр/см²) наблюдали у 40 ММЛ и ПМ и у 8 представителей контроля (χ²=8,45, р=0,0036). Концентрическую гипертрофию миокарда (ОТСЛЖ>0,42, ИММЛЖ>115 гр/см²) выявили у 13 ММЛ и ПМ, в контроле подобных изменений не наблюдали (χ²=7,89, р=0,0050). Эксцентрическая гипертрофия миокарда (ОТСЛЖ≤0,42, ИММЛЖ>115 гр/см²) присутствовала у 12 машинистов и помощников машинистов и у 1 человека из контрольной группы (χ²=5,03, р=0,0249).

Выводы. Пребывание в условиях действия ХПСС сопровождается ремоделированием миокарда левого желудочка. Решающая роль в этом процессе принадлежит артериальной гипертензии, причиной которой является избыточная продукция гормонов стресса, что приводит к развитию вазоконстрикции. Ремоделирование носит постнагрузочный характер, о чем свидетельствует увеличенная секреция натрйуретических пептидов (BNP и proANP), наблюдаемая в первые годы действия факторов ХПСС. Определенная роль в ремоделировании миокарда принадлежит и прогрессирующей эндотелиальной дисфункции, особенно в более поздние сроки хронического действия стрессоров.

Полученные результаты следует учитывать при формировании групп риска сердечно-сосудистых заболеваний в профессиях, связанных с действием факторов хронического психосоциального стресса. Кроме того, данные исследования возможно учитывать при планировании мероприятий, направленных на устранение негативного влияния ХПСС как модифицируемого фактора риска сердечно-сосудистых заболеваний.