Доказано, что ишемическая кардиомиопатия (ИКМП) имеет в своей основе целый спектр патологических структурных изменений в миокарде, которые в конечном итоге приводят к хронической сердечной недостаточности (ХСН) [1]. Именно развитие и прогрессирование ХСН обуславливают прогноз у пациентов с ИКМП. При этом, несмотря на огромные усилия ученых и клиницистов, проблема ХСН не перестает терять своей значимости и требует совершенствования методов диагностики и лечения, дальнейших исследований [2, 3].

Перспективным методом решения данной проблемы является разработка математических моделей/алгоритмов. Использование данного метода способствует накоплению новых знаний о патогенетических основах заболевания в концепции персонализированной медицины. В настоящее время как в отечественной, так и в зарубежной литературе уже представлено большое количество алгоритмов для пациентов с самыми различными заболеваниями, основанных на анализе широкого ряда клинико-анамнестических, лабораторных и инструментальных показателей [4, 5, 6]. Также в современной литературе представлен ряд алгоритмов прогрессирования ХСН при ряде заболеваний, но не для пациентов с ИКМП [7, 8].

Цель исследования: разработать персонализированный математический алгоритм трехлетнего прогнозирования прогрессирования ХСН у пациентов с ИКМП.

Материалы и методы исследования. В рамках нашего исследования всего были обследованы 70 человек, из которых 40 пациентов с верифицированным диагнозом ИКМП и 30 человек без соматической патологии в качестве группы сравнения.

Пациенты с ИКМП были отобраны для исследования согласно критериям включения: наличие систолической дисфункции левого желудочка (ЛЖ) (фракция выброса ЛЖ (Simpson) < 40%); признаки дилатации ЛЖ; наличие симптомов ХСН II–III функционального класса (ФК) согласно классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA). Критерии исключения: аутоиммунные заболевания; возраст старше 65 лет; нестабильная стенокардия; перенесенный инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев; острое нарушение мозгового кровообращения; острые и злокачественные заболевания; любое хроническое заболевание в стадии обострения. Характеристика пациентов с ИКМП представлена в таблице 1.

Таблица 1

Характеристика обследуемых групп пациентов

Лица, вошедшие в группу сравнения, были сопоставимы по возрасту и полу с пациентами с ИКМП.

Диагнозы ИКМП и ХСН верифицировались согласно современным клиническим рекомендациям. Проведение исследования было одобрено локальным Этическим комитетом (от 17.09.2016 г.). Все обследуемые лица подписали добровольное информационное согласие на участие в исследовании.

Исследование выполнено в рамках реализации гранта Президента РФ по государственной поддержке молодых ученых за проект «Персонализированная диагностика и прогнозирование течения сердечно-сосудистых заболеваний» (МК-6200.2018.7).

Методом иммуноферментного анализа в плазме крови согласно методикам, рекомендованным производителями реактивов, определялась концентрация следующих плазменных биомаркеров: •NT-proВNР (N-terminal pro B-type natriuretic peptide) – предшественника натрийуретического пептида типа B; •AnxA5 (annexinА5) – аннексина А5, •Bcl-2 (B-cell lymphoma 2) – белка B-клеточной лимфомы 2; •MR-proADM (Mid-Region Pro-Adrenomedullin) – среднерегионарного проадреномедуллина.

Данные обрабатывались в программе «STATISTICA 11.0.» и «SPSS Statistica 16.0». Полученное значение показателей представлено в виде Me и процентилей P5 и P95 (Me [P5; P95]). Критический уровень статистической значимости (p-value) принимали равным 5% (р=0,05). Анализ вероятности наступления события для некоторого случая проводился методом бинарной логистической регрессии. Для каждой переменной в математическом алгоритме рассчитывались: β-коэффициент регрессии, стандартная ошибка β-коэффициента, значение статистического критерия Вальда. Также рассчитывалась прогностическая критериальная валидность теста (r-коэффициент валидности). Для полученного математического алгоритма производился расчет диагностической чувствительности, диагностической специфичности диагностической точности, прогностической ценности положительного результата и прогностической ценности отрицательного результата. Значимость разработанного математического алгоритма была оценена при помощи Omnibus Test. Для оценки качества математического алгоритма использовалось построение ROC-кривой. Оценивались показатель AUC (area under ROC curve – площадь под ROC-кривой) и значение ДИ.

Результаты исследования и их обсуждение. Для достижения цели исследования, помимо анализа результатов данных стандартных методов исследования и клинико-анамнестических данных, нами был изучен и проанализирован уровень ряда биомаркеров (AnxA5, Bcl-2, MR-proADM и NT-proВNР), возможных предикторов прогрессирования ХСН у пациентов с ИКМП.

Стоит отметить, что прогностическая значимость NT – proВNР для прогрессирования ХСН является доказанной, но в большом количестве исследований авторы указывают на необходимость поиска дополнительных биомаркеров, или «панели биомаркеров», каждый из которых отражает различные патофизиологические процессы в развитии и прогрессировании ХСН [9, 10]. При этом исследования, посвященные изучению изменения его уровня у пациентов с ИКМП, единичны [11].

Исследований по изучению изменения уровня биомаркеров апоптоза AnxA5 и Bcl-2 при ХСН представлено достаточно большое количество. Так, по данным Schurgers L. J. с соавторами (2016 г.), AnxA5 является независимым маркером смертности (по данным регрессионного анализа Кокса) при ХСН [12]. Latif N. с соавторами еще в 2000 г. в своем исследовании установили диагностическую и прогностическую значимость изучения Bcl-2 у пациентов с ХСН [13].

Изучению MR-proADM в качестве прогностического маркера развития ХСН также посвящен ряд исследований. Fraty M. с соавторами (2018 г.) изучали уровень MR-proADM у пациентов с ХСН на фоне сахарного диабета 2-го типа и пришли к выводу, что MR-proADM является прогностическим биомаркером ХСН у данной категории пациентов, но не дает значимой дополнительной информации о прогнозировании ХСН по сравнению с NT-proBNP [14]. В исследовании Shah R.V. c соавторами (2012 г.), в котором приняли участие 560 пациентов с ХСН MR-proADM, имел лучшее значение AUC при прогнозировании смертности через 1 год [15]. При этом в доступной литературе нами не обнаружено исследований по изучению уровня AnxA5, Bcl-2 и MR-proADM у пациентов с ИКМП в зависимости от ФК ХСН.

Исходя из вышесказанного на первом этапе исследования мы предприняли попытку изучить и проанализировать уровень AnxA5, Bcl-2, MR-proADM и NT-proВNР у пациентов с ИКМП со II и III ФК ХСН.

Как видно из данных, представленных в таблице 2, уровень AnxA5, Bcl-2, MR-proADM и NT-proВNР был статистически значимо выше у пациентов с ИКМП c II и III ФК ХСН, чем в группе сравнения (табл. 2).

Таблица 2

Значение уровня AnxA5, Bcl-2, MR-proADM и NT-proВNР у обследуемых

Также уровень всех изучаемых плазменных биомаркеров у пациентов с ХСН III ФК был статистически значимо выше, чем у пациентов с ХСН ФК II.

Результаты проведенного корреляционного анализа свидетельствуют о наличии взаимосвязей между уровнем изучаемых плазменных биомаркеров и ФК ХСН (рис. 1).

Рис. 1. Значение коэффициента корреляции Спирмена (r) между изучаемыми плазменными биомаркерами и ФК ХСН

Все полученные корреляционные связи были статистически значимы. Сила взаимосвязей была средняя и высокая. Таким образом, было установлено, что уровень изучаемых нами биомаркеров был статистически значимо выше у пациентов с ИКМП с более тяжелым ФК ХСН и имеет статистически значимые взаимосвязи с ФК ХСН.

На втором этапе исследования нами была предпринята попытка разработать персонализированный математический алгоритм прогрессирования ХСН в течение трех лет у пациентов с ИКМП. Для этого при помощи метода пошаговой логит-регрессии производился отбор факторов-предикторов для создания прогностического алгоритма с набольшей точностью предсказания. В качестве предикторов прогрессирования ХСН нами оценивались следующие показатели: возраст, пол, длительность симптомов ИБС, наличие стенокардии, ФК стенокардии, длительность симптомов АГ, длительность симптомов ХСН, ФК ХСН, результаты теста 6-минутный ходьбы, количество баллов по ШОКС, значение САД и ДАД, наличие постоянной формы ФП, уровень AnxA5, Bcl-2, NT-proВNP и MR-proADM. Полученный алгоритм имел следующий вид:

, где

z=NT-proBMP*0,83+ AnxA5*3,231* MR-proADM*27,726 – 96,51

р – вероятность прогрессирования ХСН за три года у пациентов с ИКМП;

NT-proBMP – уровень предшественника натрийуретического пептида типа В;

AnxA5– уровень аннексина А5;

MR-proADM – уровень проадреномедуллина;

е – константа 2,72 (основание натурального логарифма).

В качестве исхода в алгоритме рассматривались два варианта развития событий (течения ХСН за три года): 1 – заболевание стабильно, 2 – наблюдается увеличение ФК ХСН как минимум на 1 пункт.

При пошаговом введении предикторов в математический алгоритм было установлено, что с одним предиктором (NT-proBMP) уровень конкордации алгоритма достигал 52%, с двумя предикторами (NT-proBMP, AnxA5) – 73%, c тремя – 87,5%.

В классификационной таблице приведены данные трехлетнего наблюдения у пациентов с ИКМП (1 – заболевание стабильно, 2 – наблюдается увеличение ФК по ХСН как минимум на 1 пункт) и результаты, спрогнозированные при помощи разработанного алгоритма.

Таблица 3

Классификационная таблица

Как видно из таблицы 3, из 40 (100%) пациентов, отобранных для наблюдения, «строго положительные» результаты получены у 14 пациентов (53%), «ложноотрицательные» (прогнозировано стабильное течение ХСН, реально – прогрессирование) результаты у 3 пациентов (7%). «Строго отрицательные» результаты получены у 14 пациентов (35%), «ложноположительные» (прогнозировано прогрессирование ХСН, реально – стабильное течение) результаты получены у 2 пациентов (5%). Таким образом, правильно были распознаны 35 случаев, что составляет 87,5%.

Результаты оценки алгоритма с помощью Omnibus test указывают на статистическую значимость полученного алгоритма (χ2=30,967, df=1;р<0,001). Диагностическая чувствительность алгоритма составила 82,3%, диагностическая специфичность – 91,3% и диагностическая точность – 87,5%. Прогностическая ценность положительного и отрицательного результата составила 87,5% и 12,5% соответственно. Прогностический критерий валидности теста – коэффициент валидности – составил 0,69.

Проверка значимости коэффициентов, выбранных для математического алгоритма, проводилась при помощи статистики Вальда. По результатам статистики Вальда уровень статистической (p) значимости коэффициентов алгоритма составил: для NT-proBMP p=0,001; для AnxA5 p=0,005 и для MR-proADM p=0,023. Уровень статистической значимости коэффициентов алгоритма меньше 0,05 указывает на статистическую значимость результатов прогнозирования.

Также оценка качества математического алгоритма проводилась при помощи ROC-анализа, с расчетом площади под ROC-кривой (AUC). Для разработанного алгоритма AUC составил 0,868 (95%, ДИ [0,742; 0,995]), что указывало на отличное качество разработанного алгоритма.

Также нами был выявлен пороговый уровень анализируемых предикторов, значимый для прогноза прогрессирования ХСН у пациентов с ИКМП: •NT-proBNP 477 нг/мл, значение AUC составило 0,56 ± 0,038 ДИ [0,33–0,67] (р=0,042);•AnxA54,57 пг/мл, значение AUC составило 0,58 ± 0,041 ДИ [0,39–0,75] (р=0,036);•MR-proADM 1,44 пг/мл, значение AUC составило 0,56 ± 0,045 ДИ [0,44–0,71] (р=0,037).

Заключение. Предложенный математический алгоритм трехлетнего прогнозирования прогрессирования ХСН у пациентов с ИКМП обладает высокой специфичностью и чувствительностью, в связи с чем может быть рекомендован для использования в клинической практике для расчета персонализированного риска развития ХСН, а также ее прогрессирования у пациентов с ИКМП, что в свою очередь будет влиять на улучшение прогноза у данной категории пациентов.