Нарушения ритма сердца (НРС) могут быть различного происхождения, чаще всего на фоне кардиальной патологии, в основном ишемической болезни сердца (ИБС), пороков сердца, а также лекарственного происхождения [1; 2]. Что касается органических нитратов, то необходимо отметить, что имеются различные мнения насчет их воздействия на сердечный ритм. В исследовании J. Senges et al. [3] зафиксировано снижение числа желудочковых экстрасистолий (ЖЭС) у лиц с пролапсом митрального клапана в результате разового приема изосорбида динитрата (ИСДН), а также длительного применения этого препарата внутрь. Mitsuhiro Nishizaki (2017) в своем обзоре показал, что ИСДН при внутривенном введении уменьшал аритмии у пациентов с вазоспастической стенокардией [4]. В другой работе [5], наоборот, отмечено учащение частоты сердечных сокращений на ИСДН. В статье Brian M. Pennington (2018) [6] описаны 2 случая развития асистолии на прием нитратов (нитроглицерин). Jimmy T. Efird et al. (2018) [7] в своей работе отметили повышение риска возникновения фибрилляции предсердий после аорто-коронарного шунтирования у пациентов, принимавших нитраты.

Учитывая малое количество работ о воздействии нитратов на эктопические аритмии, изучение влияния ИСДН на НРС у лиц с ИБС является актуальным.

Цель работы заключалась в оценке влияния ИСДН на НРС у больных СтСт 1 и 2 ФК ГБ с позиций ВСР.

Материал и методы исследования. Обследовано 194 мужчины со СтСт 1 и 2 ФК ГБ, средний возраст 54,5±5,2 г. Контрольную группу (К) составили 42 практически здоровых мужчины, средний возраст 52±3,34 года, на момент обследования жалоб не предъявляли, результаты исследования были в пределах нормы.

Критерии включения:

1) наличие признаков СтСт согласно национальным рекомендациям Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК) 2008 года [8], ГБ у больных со стенокардией согласно рекомендациям ВНОК 2010 года [9];

2) возраст 40-65 лет;

3) мужской пол;

4) информированное согласие пациента на участие в исследовании (протокол этического комитета № 9 от 11.09.2006 г.).

Критерии исключения:

1) противопоказания абсолютные и относительные к применению ОН;

2) сопутствующая соматическая патология, способная исказить результаты высокоразрешающего РКГ-исследования;

3) аллергия в анамнезе на продукты и лекарственные препараты;

4) анемия;

5) застойная сердечная недостаточность;

6) острые и хронические инфекции;

7) брадикардия в покое (< 50 ударов/мин.);

8) сахарный диабет;

9) вторичная артериальная гипертензия;

10) хронический алкоголизм;

11) лекарственная зависимость;

12) нарушение функции почек, печени;

13) патология костного мозга, центральной нервной системы;

14) женский пол.

У 8 больных СтСт 1 и 2 ФК ГБ (4,12%) коронарные боли отмечались за грудиной и в прекардиальной области, у 64 (32,99%) - в прекардиальной области, у остальных – за грудиной. 38 (19,59%) пациентов имели жгучий характер болей, остальные – давящие. Иррадиация коронарных болей у 38 (19,59%) больных со СтСт 1 и 2 ФК ГБ была в левое плечо, у 41 (21,13%) - под левую лопатку, 8 (4,12%) – в левую руку, 1 (0,51)% - в подбородок, у 101 (52,06%) - без иррадиации.

В таблице 1 представлены данные группы К и СтСт 1 и 2 ФК по возрасту, наследственности, фактору риска – курению, длительностью стенокардии и ГБ.

Таблица 1

Исходные клинические показатели пациентов обследуемых групп

Примечание: здесь и в следующей таблице: * - p<0,05 – сравнение между группой К и у исследуемых больных ИБС.

Из таблицы 1 видно, что у больных 1 и 2 ФК ГБ статистически значимо по сравнению с группой К отмечалось увеличение числа курящих и отягощенной наследственности.

В таблице 2 проиллюстрированы некоторые биохимические показатели (холестерин (ХС), триглицериды (ТГ), коэффициент атерогенности, глюкоза крови), а также индекс массы тела (ИМТ) у пациентов СтСт 1 и 2 ФК ГБ и группы контроля.

Таблица 2

Исходные лабораторные показатели больных исследуемых групп

Исходя из данных таблицы 2, основные лабораторные параметры (общий ХС, ТГ, коэффициент атерогенности), а также ИМТ были статистически значимо выше у пациентов СтСт 1 и 2 ФК ГБ (р<0,05) в сравнении с группой К.

Кроме общепринятых методик обследования (ЭКГ, эхокардиоскопия, велоэргометрия), проводилось ритмокардиографическое (РКГ) исследование, модифицированное В.А. Мироновым и Т.Ф. Мироновой, на аппарате КАП-РК-01-«Микор», которое позволяет рассчитать показатели вариабельности сердечного ритма (ВСР). Синхронно с РКГ фиксировалась ЭКГ. Проводились пробы: фоновая (ph) в покое, Вальсальвы-Бюркера (Vm), Ашнера (рА), ортостатическая (Аор), с физической нагрузкой (PWC120). Оценивались показатели: RR – величина межсистолических промежутков, SDNN – общая вариабельность сердечного ритма, ARA – дыхательная аритмия, os – амплитуда парасимпатических волн, om – амплитуда симпатических волн, ol - амплитуда гуморально-метаболических волн, VLF% - доля гуморально-метаболического влияния, LF% - доля симпатических волн, HF% - доля парасимпатических волн [10; 11]. Исследование проводилось до и через 1,5 ч после приема внутрь 10 мг изосорбида динитрата (нитросорбида) однократно. ИСДН исследуемой категории пациентов не назначался – только перед предстоящими физическими нагрузками. Все пациенты постоянно получали В-адреноблокаторы, антиагреганты (ацетилсалициловую кислоту), статины, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента. ИБС и ГБ были диагностированы в соответствии с рекомендациями ВНОК [8; 9].

Статистическая обработка результатов исследования проводилась с использованием IBM SPSS Statistics 19, StatPlus 2009 Professional. Для количественных показателей рассчитывали минимальное и максимальное значения, среднее и стандартную ошибку среднего (М±m). Значения максимума и минимума привели ввиду того, что средние значения (М) малы. Для номинального признака (изменение количества или тяжести аритмий) указывали абсолютную (число пациентов) и относительную частоту (в %). Для выявления различий до и после ИСДН использовали непараметрический критерий Уилкоксона. Анализ частот проведен при помощи непараметрического одновыборочного критерия Хи-квадрат Пирсона. Проверка статистических гипотез проводилась при критическом уровне значимости 0,05. Если рассчитанный уровень значимости (р) был меньше 0,001, то указывали р<0,001 [12]. Как указано выше (критерии включения), было заключение этического комитета ЮУГМУ МЗ РФ (в то время - 11.09.2006 г. - ЧелГМА Минздрава РФ).

До и после ИСДН оценивались НРС, в том числе: ЖЭС (желудочковые экстрасистолы), НЭС (наджелудочковые экстрасистолы), ПНЖТ (пароксизмы наджелудочковой тахикардии).

Результаты исследования и их обсуждение

Результаты. Согласно результатам проведенного исследования преобладали пациенты, у которых не было НРС ни до, ни после ИСДН. Оценивалось наличие НРС только в период проведения РКГ до и после ИСДН: если ЧСС 60 в 1 минуту в среднем, то РКГ было проведено примерно за 30 минут, потом давали внутрь 10 мг ИСДН, и пациент приходил на повторное РКГ-исследование с одновременным снятием РКГ и ЭКГ через 1,5 ч – на максимуме действия ИСДН согласно фармакокинетическим характеристикам этого препарата (РКГ – это межсистолические интервалы ЭКГ – RR, расположенные под углом 90 градусов). Больные принимали это лекарственное средство только в этом исследовании, а не постоянно. Применялась описательная статистика: подсчет количества пациентов с одинаковым количеством экстрасистол в пробе.

У большинства пациентов не было НРС ни исходно, ни после приема нитросорбида за время снятия РКГ. Увеличилось число лиц с 1 НЭС после ИСДН во всех пробах, кроме Vm. В рА, например, с 4 до 16. Аналогично возросло число пациентов с 2 единичными НЭС в Vm, Aop, PWC.

В отдельных случаях были ЖЭС более II градации. После ИСДН политопные ЖЭС отмечались у 1 пациента в ph - 2, рА - 3, а в АОР исчезли 3 соответственно. У другого после ИСДН возникла парная ЖЭС в ph, 3 политопных в рА, повысилось число последних с 2 до 4 в Vm. У 1 больного наблюдалась ЖЭС «ранняя» в PWC, в то же время у последнего лица исчезли 3 ЖЭС III градации по Лауну в рА. Эти положения насчет ЖЭС более 2 градации по Лауну не сравниваются, просто констатируются из-за малого количества случаев. Статистически сравниваются только ЖЭС 1 или 2 градации по Лауну. То есть, другими словами, сравнивались единичные ЖЭС и НЭС до и после приема ИСДН из-за того, что они наиболее часто встречались у пациентов со СтСт 1 и 2 ФК ГБ по сравнению с ЖЭС более высоких градаций и пароксизмами НЖТ.

Проиллюстрированы данные об изменении единичных ЖЭС в результате воздействия ИСДН (таблица 3).

Таблица 3

Влияние ИСДН на единичные желудочковые эктопические аритмии у больных со стабильной стенокардией напряжения 1 и 2 функциональных классов в сочетании с гипертонической болезнью (минимум, максимум и М±m)

Примечание: * - критерий Уилкоксона для парных выборок.

Не было получено значимых различий влияния ИСДН на единичные ЖЭС в общей выборке непарным методом.

В таблице 4 проанализировали динамику вентрикулярных НРС в ответ на принятие ИСДН: за 0 принималось отсутствие изменений, за 1 – ухудшение, за 2 – улучшение. Исследовались данным критерием лишь взаимосвязанные выборки, т.е. у одних и тех же пациентов, имеющих исходно НРС. Даже пусть у малого количества больных (менее 10%), имеющих исходно.

Таблица 4

Динамика вентрикулярных аритмий в результате приема нитросорбида

Примечание: представлено количество (абс. и в %) больных, у которых отсутствовали изменения, произошло уменьшение или усугубление желудочковых НРС.

Аналогично была проведена оценка суправентрикулярных НРС. В таблице 5 проиллюстрировано воздействие нитросорбида на единичные суправентрикулярные экстрасистолы.

Таблица 5

Влияние ИСДН на единичные НЭС у пациентов СтСт 1 и 2 ФК ГБ

В таблице 6 были учтены все суправентрикулярные аритмии, в том числе парные, групповые НЭС, пароксизмы наджелудочковой тахикардии (НЖТ).

Таблица 6

Динамика суправентрикулярных НРС после принятия нитросорбида

Примечание: представлено количество (абс. и в %) больных, у которых отсутствовали изменения, произошло уменьшение или усугубление наджелудочковых НРС.

В таблице 6 показано, что у малой части пациентов наблюдалось усугубление суправентрикулярных НРС после ИСДН во всех пробах, кроме ph. Оценивалось непараметрической статистикой: 0 – отсутствие изменений, 1 – ухудшение, 2 – улучшение (или число монотопных экстрасистол желулочковых уменьшилось, или ЖЭС 3-5 градаций перешла в 1-2, или НЭС количество уменьшилось). После ИСДН регистрировались парные НЭС у 1 больного, у 7 - групповые НЭС, у 4 – пароксизмы наджелудочковой тахикардии (ПНЖТ), у 1, наоборот, исчезла групповая НЭС и у 1 - ПНЖТ под влиянием ИСДН.

РКГ и ЭКГ больного М., 55 лет, со СтСт 2 ФК ГБ проиллюстрированы на рисунке 1.

Рис. 1. РКГ больного М., 55 лет, до принятия ИСДН - превалирует симпатический паттерн регуляции, единичная ЖЭС

Первоначально в рh зарегистрирована 1 ЖЭС, а после приема ИСДН зафиксировано 5 ЖЭС (рис. 2). Сначала превалировала симпатическая составляющая (LF 41,1%), после принятия ИСДН произошло увеличение гуморально-метаболической составляющей (VLF%) с 34 до 50,3% при снижении парасимпатической регуляции (HF%) с 24,9 до 23,1% и симпатической - до 26,6%.

Под влиянием ИСДН произошло повышение SDNN за счет амплитуды гуморально-метаболических и симпатических волн при снижении парасимпатических, увеличение доли гуморально-метаболической составляющей (значимо в ph – р<0,05), тенденция к росту доли симпатического влияния (недостоверно) при падении парасимпатического воздействия значимо во всех пробах, кроме Аор (в ph – p<0,001, в Vm – p<0,01, в рА – р< 0,001, в PWC – p<0,05).

Рис. 2. Динамика ЭКГ и РКГ того же больного после принятия ИСДН

Обсуждение полученных результатов. В нашей работе показана способность ИСДН вызывать желудочковые и наджелудочковые аритмии. Это не противоречит данным U. Тhadani [13], Т. Munzel [14] о том, что ИСДН может вызвать тахикардию и усугубить потенциальное аритмогенное воздействие этого лекарственного средства. Первоначально в вегетативном статусе у пациентов СтСт 1 и 2 ФК ГБ наблюдалось снижение межсистолических промежутков (RR), общей вариабельности ритма сердца за счет уменьшения амплитуды симпатических, парасимпатических и гуморально-метаболических вегетативных волн, преобладание гуморально-метаболического паттерна регуляции за счет падения парасимпатического. Под влиянием ИСДН возросла SDNN вследствие увеличения амплитуды гуморально-метаболических и симпатических волн при снижении парасимпатических, сдвиг вегетативного спектра в сторону гуморально-метаболического влияния при снижении парасимпатического.

Возникают вопросы, почему так мало работ, посвященных аритмогенному действию органических нитратов, недаром в современных Европейских рекомендациях по лечению хронического коронарного синдрома (2019) [15] органическим нитратам длительного действия отдается второй, а порой третий ряд терапии.

Выводы

1. Парное РКГ-исследование с ИСДН при параллельном снятии ЭКГ может прогнозировать вероятный аритмогенный потенциал этого лекарственного средства.

2. Аритмогенное действие ИСДН в плане суправентрикулярных аритмий обнаружено примерно у 12% пациентов, вентрикулярных – у 6,7%.

3. Под влиянием ИСДН увеличилась общая вариабельность сердечного ритма в основном за счет роста амплитуды гуморально-метаболических волн (достоверно), тенденции к увеличению амплитуды симпатических волн, падению амплитуды парасимпатических волн, росту гуморально-метаболического воздействия при уменьшении парасимпатического влияния.

4. Под влиянием ИСДН наблюдался дисбаланс периферического вегетативного статуса с преобладанием гуморально-метаболического, в меньшей степени - симпатического (в PWC) при уменьшении парасимпатического звена.