Ревматоидный артрит (РА) - это аутоиммунное заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся хроническим эрозивным артритом, системным поражением внутренних органов, распространенное во всех этнических и возрастных группах и приводящее к ранней инвалидизации трудоспособного населения [1; 2]. В научной литературе встречаются разные точки зрения о методах прогнозирования течения РА и его исходов. Некоторые авторы рекомендуют один фактор или маркер для оценки прогноза и эффективности лечения, другие предлагают модели с наиболее оптимальной комбинацией предикторов. Однако согласно систематическому обзору, в котором анализируются результаты исследований о методах клинического прогнозирования, неопределенность в отношении оптимальной модели для использования в клинической практике сохраняется [2].

Согласно разработанной стратегии «Лечения до достижения цели» и «Treat to target», направленной на эффективное лечение до достижения ремиссии или снижение активности заболевания, рекомендовано в ходе проводимой терапии проводить регулярный мониторинг активности заболевания с целью своевременной корректировки лечения [3; 4]. Несмотря на то что на сегодняшний день в арсенале врача-ревматолога имеется целый спектр биохимических маркеров, наиболее широко используемые из которых скорость оседания эритроцитов (СОЭ) и С-реактивный белок (СРБ), большая часть из них не обладает высокой специфичностью к ревматоидному артриту [5; 6]. В частности, повышенные концентрации СОЭ и СРБ отмечаются при большинстве инфекционных и воспалительных заболеваний.

Проанализировав исследования последних лет, направленные на поиск решения проблемы потери трудоспособности больных РА и снижения их функционального статуса, мы обозначили основные условия для того, чтобы снизить активность заболевания, замедлить деструкцию суставов и предотвратить осложнения. К этим условиям относятся: ранняя диагностика РА и начало противоревматической терапии, а также регулярный контроль активности воспаления.

Учитывая вышесказанное, следует считать поиск дополнительных биохимических маркеров для улучшения оценки активности и прогрессирования заболевания актуальной темой клинических исследований.

Цель исследования: изучить взаимосвязь между уровнем хрящевого гликопротеина-39, активностью заболевания, показателями воспаления и прогрессирования деструкции суставов у пациентов с РА.

Материалы и методы исследования

В исследование было включено 64 пациента – 41 женщина (64%) и 23 мужчины (36%) с подтвержденным диагнозом РА, соответствующим критериям American College of Rheumatology / European Alliance of Associations for Rheumatology, 2010 г. (ACR/EULAR, 2010 г.) [7]. Пациенты находились на лечении в отделении ревматологии Клинической больницы ФГБОУ ВО «СОГМА» Минздрава России. Контрольную группу составили 10 здоровых добровольцев (6 женщин и 4 мужчины), медиана возраста которых составила 49 [35; 54,2]. С целью оценки динамики ХГП-39 в зависимости от рентгенологической стадии РА основная группа больных была разделена на 3 подгруппы.

Критерии включения: пациенты (мужчины и женщины) в возрасте от 18 лет; установленный по критериям ACR/EULAR диагноз РА.

Критерии исключения: возраст моложе 18 и старше 75 лет; наличие других заболеваний суставов, отличных от РА; острые или хронические инфекционные заболевания в фазе обострения (ВИЧ, гепатит В, гепатит С); декомпенсированная стадия соматических заболеваний (дыхательная, сердечная, почечная, печеночная недостаточность);

Всем пациентам было проведено комплексное обследование, которое включало: оценку активности заболевания с использованием индекса DAS28 (DiseaseActivityScore), определение скорости оседания эритроцитов (СОЭ) стандартным методом по Вестергрену, нормальным считался уровень ниже 25 мм/ч, концентрации C-реактивного белка (СРБ) (норма ≤ 5,0 мг/л), ревматоидного фактора (РФ) (норма ≤14,0 МЕ/мл), антител к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП) и рентгенография кистей и стоп. Исследование СРБ и РФ проводилось на автоматическом биохимическом анализаторе VitaRay-300 с использованием набора реагентов Vital методом иммунотурбидиметрии. АЦЦП определяли электрохемилюминесцентным методом, нормальным считался уровень ниже 17 Ед/мл. Оценка рентгенологической стадии проводилась по Штенброкеру. Содержание хрящевого гликопротеина-39 (ХГП-39) определяли в сыворотке крови больных РА и здоровых лиц с помощью иммуноферментного анализатора Multiskan FC с использованием готовых наборов реагентов ELISA Kit for Glycoprotein 39, Cartilage (GP39).

Статистическая обработка результатов проводилась с использованием пакета программ Stаtistica 13.0 (StatSoft, США) и программы MsExcel (MsOffice). Оценка нормальности распределения количественных признаков проводилась с помощью критерия Шапиро-Уилка. Распределение данных было отлично от нормального, поэтому для их анализа использовались непараметрические методы. Количественные данные представлены в виде медианы (Ме) с межквартильным размахом [25-й; 75-й перцентили], при сравнении 2 групп использовался U-критерий Манна – Уитни, а 3 и более групп – критерий Краскела – Уоллиса. Для проведения корреляционного анализа между показателями использовали метод Спирмена. При значениях коэффициента корреляции (rs) менее 0,3 связь оценивалась нами как слабая, при r от 0,31 до 0,7 – умеренная, значения выше 0,7 говорили о сильной связи показателей. Положительные значения коэффициента корреляции показывали, что связь прямая, а отрицательные – обратная. Различия считались статистически значимыми при p<0,05.

Протокол исследования получил положительную оценку на заседании этического комитета ФГБОУ ВО «СОГМА» Минздрава (протокол № 7, от 30 ноября 2017 года). Пациенты, ознакомившись с ходом клинического исследования, дали добровольное согласие на участие в нем и обработку персональных данных.

Результаты исследования и их обсуждение

Клинико-лабораторная характеристика пациентов, включенных в исследование, представлена в таблице 1.

Таблица 1

Клинико-лабораторная характеристика больных РА (n=64)

Примечание: DAS28 – индекс активности заболевания при ревматоидном артрите (DiseaseActivityScore), СОЭ – скорость оседания эритроцитов, СРБ – С–реактивный белок, АЦЦП – антитела к циклическому цитруллинированному пептиду, РФ – ревматоидный фактор, ХГП-39 – хрящевой гликопротеин – 39. Количественные данные отражены в таблице в виде медианы (Me) с межквартильным диапазоном [25-й; 75-й перцентили].

Как показано в таблице 1, большинство больных основной группы было женского пола, на момент включения в исследование медиана (Ме) [25-й; 75-й перцентили] возраста больных составила 54 [39,0; 58,2] года, длительности болезни – 7,5 [5,5; 10,5] лет. Доля IgM РФ составила 38,3%, а по АЦЦП – 70%. Большая часть пациентов имела высокую степень активности заболевания и II рентгенологическую стадию.

На рисунке представлено сравнение уровня ХГП-39 между основной группой и контрольной, в результате которого отмечались статистически значимые различия (р < 0,001). Медиана значений гликопротеина у пациентов с РА составила 119,6 [54,2 – 219,2], у здоровых – 27,4 [8,2; 46,7].

Сравнение концентрации ХГП-39 между группой больных РА и здоровых лиц

Для определения взаимосвязи ХГП-39 и показателей активности заболевания и ревматоидного воспаления основной группы больных проведен корреляционный анализ, результаты которого представлены в таблице 2.

Таблица 2

Статистически значимые корреляции между уровнем ХГП-39 и показателями активности заболевания

Примечание: DAS28 – индекс активности заболевания при ревматоидном артрите (DiseaseActivityScore), СОЭ – скорость оседания эритроцитов, СРБ – С–реактивный белок, ХГП-39 – хрящевой гликопротеин – 39. Различия между группами считались статистически значимыми при p<0,05.

Выявлена статистически значимая высокая прямая корреляция между ХГП-39 и СРБ (rs =0,762, p <0,001). Умеренная прямая связь ХГП-39 с уровнем СОЭ (rs = 0,605, p = 0,009) и также высокая прямая связь со степенью активности заболевания (DAS28) (rs = 0,694, p <0,001).

Проведено сравнение значений ХГП-39, активности заболевания и лабораторных показателей воспаления в трех группах пациентов, разделенных в зависимости от рентгенологической стадии. В результате установлены статистически значимые различия в группах по уровню ХГП-39 (р < 0,001), по уровню СРБ (р < 0,001) и СОЭ (р = 0,004). Сравнение же групп по значению индекса DAS28 не выявило статистически значимых различий (р = 0,112). Данные приведены в таблице 3.

Таблица 3

Различия уровня ХГП-39, показателей активности заболевания и воспаления в зависимости от рентгенологической стадии у пациентов с РА

Примечание: DAS28 – индекс активности заболевания при ревматоидном артрите (DiseaseActivityScore), СОЭ – скорость оседания эритроцитов, СРБ – С–реактивный белок, ХГП-39 – хрящевой гликопротеин – 39. Количественные данные отражены в таблице в виде медианы (Me) с межквартильным диапазоном [25-й; 75-й перцентили].

Исследования, проведенные за эти годы, определили, что ХГП-39 секретируется различными клетками (хондроцитами, синовиальными клетками, нейтрофилами, активированными макрофагами) [8]. Имеются данные, согласно которым гликопротеин может играть определенную роль в развитии различных заболеваний, в основе патогенеза которых лежат хроническое воспаление и высокая клеточная активность, включая остеоартрит, фиброз печени и бронхиальную астму [9-11]. Изучая результаты схожих исследований, мы обнаружили данные, согласно которым фактор некроза опухоли, интерлейкины и некоторые другие цитокины могут стимулировать секрецию хрящевого гликопротеина - 39. А хрящевой гликопротеин в свою очередь способствует экспрессии цитокинов, таких как макрофагальный белок воспаления 1β и моноцитарный хемоаттрактантный протеин-1, вызывающих миграцию лейкоцитов в зону воспаления, проявляя тем самым свою провоспалительную активность [12; 13].

Главной целью нашего исследования было выявить возможные взаимосвязи ХГП-39 с показателями активности заболевании, ревматоидного воспаления, а также его роль в прогрессировании деструктивных изменений суставов. Для ответа на эти вопросы мы определили его уровень в периферической крови у больных с РА и здоровых пациентов. В результате были выявлены более высокие значения ХГП-39 при РА в сравнении со здоровыми людьми, что в сочетании с высокой корреляцией его с показателями воспаления подтверждает его провоспалительную активность.

Ряд исследований, проведенных за эти годы, показал, что увеличение функциональной недостаточности суставов при РА связано в основном с активностью заболевания и степенью воспаления. У больных с длительно сохраняющейся воспалительной активностью деструкция суставов более выражена, чем у больных с волнообразным течением заболевания [14]. Результаты, полученные в одном из исследований, демонстрируют, что «тщательный» контроль лабораторных показателей воспаления и регулярный подсчет активности болезни по DAS28, SDAI (the simplified disease activity), CDAI (clinical disease activity index) с последующим анализом результатов и корректировкой лечения способствуют более быстрому достижению ремиссии и снижению активности заболевания [15].

Кроме того, согласно данным нашего исследования, при сравнении групп пациентов с разными рентгенологическими стадиями было выявлено, что чем выше стадия, а, следовательно, степень деструкции хряща, тем выше уровень ХГП-39, СРБ и СОЭ.

Заключение

В ходе проведенного исследования было выявлено, что уровень ХГП-39 статистически значимо повышается по мере увеличения стадии заболевания и прямо коррелирует с лабораторными показателями воспаления, что свидетельствует о его связи с активностью заболевания и степенью деструкции суставов у пациентов с РА.

Полученные нами данные позволяют предположить, что хрящевой гликопротеин-39, как дополнительный критерий, может использоваться совместно рентгенологической диагностикой и мониторингом показателей воспаления для оценки прогрессирования деструкции сустава и прогноза заболевания.