Сердечно-сосудистые заболевания в России составляют 57% причин общей смертности [1]. Среди всех нарушений ритма на первом месте стоит фибрилляция предсердий (ФП). ФП опасна своими тромботическими осложнениями. Более 75–80% случаев приходятся на инсульты. [2]. Пациенты с ФП в 4,5–5 раз более подвержены возникновению инсульта. На фоне неблагоприятных гемодинамических условий возможно усугубление сердечной недостаточности [3]. Существует взаимосвязь между тонусом вегетативной нервной системы и смертностью от заболеваний сердечно-сосудистой системы. Оценить данную взаимосвязь возможно с помощью вариабельности сердечного ритма (ВСР) [4]. Известно, что к развитию опасных нарушений сердечного ритма может приводить дисбаланс между симпатическим и парасимпатическим отделами вегетативной нервной системы [5]. Установлено, что на основании изменений показателей ВСР можно прогнозировать усугубление сердечной недостаточности, учащение приступов стенокардии, они могут указывать на возникновение внезапной сердечной смерти [6]. Значимыми преимуществами определения ВСР являются неинвазивность и достаточная информативность метода, благодаря которым исследования приобретают популярность [7, 8]. Индивидуальный подбор антиаритмических препаратов (ААП) при ФП до сих пор представляет собой сложную проблему [9]. Разрабатываются методики, способные повышать эффективность назначаемой терапии [10]. Анализ показателей ВСР имеет большое клиническое значение и может выступать в качестве такой методики [11]. Осуществление индивидуального подбора противоаритмической терапии пароксизмов ФП по данным показателей ВСР способствует достижению наиболее благоприятного симпато-вагусного баланса [12]. В доступных литературных источниках крайне мало информации о значениях ВСР в ближайшем и отдаленных периодах у пациентов с пароксизмальной формой ФП на фоне противоаритмической лекарственной терапии.

Цель исследования: изучить взаимосвязь между антиаритмической эффективностью лаппаконитина гидробромида, метопролола и амиодарона и показателями вариабельности сердечного ритма у больных с пароксизмальной формой фибрилляции предсердий в ближайшем и отдаленном периодах.

Материал и методы исследования

Исследование ВСР проведено у 204 человек.

Критерии включения: больные мужчины и женщины в возрасте от 45 до 75 лет со стабильной стенокардией и нарушением сердечного ритма по типу пароксизмальной формы фибрилляции предсердий (вне приступа), получающие профилактическое лечение антиаритмическими препаратами. В исследование были включены только симптомные пациенты, т.е. те, которые ощущают пароксизмы ФП.

Критерии исключения: больные с хроническими заболеваниями в стадии обострения; больные с онкологическими заболеваниями; больные с тяжелой патологией легких, печени и почек в стадии декомпенсации; больные с сахарным диабетом; больные с ХСН IIб – III ст., III – IV ФК.

Различия групп исследуемых пациентов по полу, возрасту, длительности заболевания, показателям лабораторных (биохимический анализ крови, общий анализ крови) и функциональных (ЭХО-КС, ХМ-ЭКГ) методов исследования между собой были статистически не значимыми.

Пациенты были разделены на 5 групп: 1-я группа – здоровые (n=60), 2-я группа (контроль) – больные со стабильной стенокардией без нарушений сердечного ритма (n=52); 3-я, 4-я и 5-я группы – больные со стабильной стенокардией и пароксизмальной формой фибрилляции предсердий (ПФФП), принимающие соответственно: лаппаконитина гидробромид дозе 12,5 мг×3 р/д, (n=21); метопролол в дозе 50 мг×2 р/д, (n=48); амиодарон в поддерживающей дозе 200 мг×1 р/д, 5 дней в неделю (n=23).

Всем пациентам дважды проводилась регистрация ЭКГ в 12 отведениях, а также во II стандартном отведении со скоростью 25 мм/с в течение 5 минут с целью оценки ВСР на этапе подбора антиаритмического лечения и в отдаленном периоде (через 1 год).

С помощью статистического метода временного анализа ВСР определялись показатели: SDNN – стандартное отклонение всех анализируемых RR интервалов, SDSD – стандартное отклонение разностей соседних RR интервалов, ΔX – разница между максимальным и минимальным значениями интервала RR, RMSSD – квадратный корень средних квадратов разницы между смежными интервалами, Mean – среднее значение всех RR интервалов в выборке, Мо – наиболее часто встречающиеся значения RR-интервала, pNN50% – отношение NN50 к общему числу NN-интервалов, ВПР – вегетативный показатель ритма, ИВР – индекс вегетативного равновесия регуляторных систем, Amo – амплитуда моды, ИН – индекс напряжения регуляторных систем, ПАПР – показатель адекватности процессов регуляции.

Исследование проводилось на основании информированного согласия пациента в соответствии с заключением Локального этического комитета ГОУ ВПО «Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарева» протокол № 60 от 16 февраля 2018 г.

Статистическая обработка показателей была проведена с помощью встроенных функций программы «STATISTICA 10» с определением: М – среднего значения; m – стандартного отклонения; t-критерия Стьюдента (р<0,05); χ2 Пирсона (р<0,05); показателя относительного риска (ОР): ОР=1 указывал на отсутствие связи между фактором и исходом, при ОР>1 имелась прямая связь, а при ОР<1 – обратная связь между фактором и исходом; показателя 95%-ного доверительного интервала (95% ДИ) с определением верхней и нижней границ (если значения границ находились по одну сторону от 1, то связь между фактором и исходом являлась статистически значимой p<0,05); числа пациентов, которых необходимо лечить (NNT) (в норме NNT=1, что характеризует выздоровление 100% больных), чувствительности (Se) и специфичности (Sp).

Результаты исследования и их обсуждение. Монотерапия лаппаконитина гидробромидом у больных с ПФФП к концу года оказалась эффективной у 33% пациентов. Больные, получающие в виде монотерапии лаппаконитина гидробромид (рис. 1), имели увеличение SDSD на 220% (p<0,001) и SDNN на 156% (p<0,001) по сравнению с группой здоровых лиц, а по сравнению с контрольной группой: увеличение SDSD на 204% (p<0,001) и SDNN на 136% (p<0,001), что указывало на повышение ВСР. При сравнении с группой здоровых лиц преобладание тонуса парасимпатической нервной системы определялось повышением: ∆Х на 270% (p<0,001), Rmssd на 68% (p<0,001), Mean на 28% (p<0,01), Мо на 29% (p<0,01), PNN50% на 270% (p<0,001) и снижением: ВПР на 81% (p<0,001), ИВР на 86% (p<0,001)). В контрольной группе преобладание тонуса парасимпатической нервной системы было обусловлено повышением: ∆Х на 241% (p<0,001), Rmssd на 64% (p<0,001), Mean на 32% (p<0,001), Мо на 33% (p<0,001), PNN50% на 271% (p<0,001) и снижением: ВПР на 113% (p<0,05)). В сравнении с группой здоровых лиц снижение тонуса симпатической нервной системы наблюдалось за счет уменьшения: AMO% на 32% (p<0,001), ИН на 89% (p<0,001), ПАПР на 52% (p<0,001). Отдаленные результаты через 1 год в сравнении с первоначальными показателями одноименной группы изменялись следующим образом: наблюдались преобладание тонуса парасимпатической нервной системы за счет увеличения: ∆Х на 3% (p<0,05), Rmssd на 2,6% (p<0,05), Mean на 1,9% (p<0,05), Мо на 1,9% (p<0,05), PNN50% на 8% (p<0,05) и снижение: ВПР на 0,9% (p<0,05), ИВР на 0,7% (p<0,05); определялось ослабление тонуса симпатической нервной системы за счет снижения: AMO% на 3% (p<0,05), ИН на 0,6% (p<0,05), ПАПР на 6% (p<0,05).

Рис. 1. Влияние лаппаконитина гидробромида на ВСР у больных с ПФФП

Примечание: ЛГ – лаппаконитина гидробромид; * – статистическая значимость р<0,05 к 1-й группе;

# – статистическая значимость р<0,05 ко 2-й группе; & – статистическая значимость р<0,05 к группе ЛГ

Монотерапия метопрололом у больных с ПФФП к концу года оказалась эффективной у 23% пациентов. У пациентов, получающих антиаритмическую монотерапию метопрололом (рис. 2), повышение ВСР характеризовалось увеличением SDSD на 70% (p<0,05) при сравнении со здоровыми лицами. На начальном этапе подбора антиаритмической терапии преобладание тонуса парасимпатической нервной системы наблюдалось за счет повышения Mean на 12% и 16% (p<0,01) и Мо на 12% и 16% (p<0,05) соответственно в сравнении с группами здоровых лиц и контролем. Отдаленные результаты через 1 год в сравнении с первоначальными показателями ВСР указывали на снижение вариабельности ритма сердца: уменьшение SDSD на 6% (p<0,05) и SDNN на 4% (p<0,05) – и ослабление баланса парасимпатической нервной системы за счет снижения Mean и Мо на 4% (p<0,05) и увеличения ВПР на 7% (p<0,05).

Рис. 2. Влияние метопролола на ВСР у больных с ПФФП

Примечание: * – статистическая значимость р<0,05 к 1-й группе; # – статистическая значимость р<0,05 ко 2-й группе; & – статистическая значимость р<0,05 к группе Метопролол

Монотерапия амиодароном у больных с ПФФП к концу года оказалась эффективной у 35% пациентов. У пациентов, получающих профилактическую антиаритмическую монотерапию амиодароном (рис. 3) на этапе подбора, при сравнении с группой здоровых лиц наблюдалось снижение ВСР: уменьшение SDNN на 6% (p<0,001). Снижение тонуса парасимпатической нервной системы обусловлено, в сравнении с группой здоровых лиц, снижением: ∆Х на 15% (p<0,001), Mean на 9% (p<0,05), Мо на 7% (p<0,05) и снижением: ВПР на 51% (p<0,05), ИВР на 59% (p<0,001), а в сравнении с контролем: Mean на 5% (p<0,001), Мо на 3% (p<0,001)). Преобладание симпатикотонии обусловлено увеличением: AMO% на 15% (p<0,001), ИН на 3% (p<0,001), ПАПР на 8% (p<0,001) – при сравнении с группой здоровых лиц.

Рис. 3. Влияние амиодарона на ВСР у больных с ПФФП

Примечание: * – статистическая значимость р<0,05 к 1-й группе; # – статистическая значимость р<0,05 ко 2-й группе; & – статистическая значимость р<0,05 к группе Амиодарон

В отдаленном периоде по сравнению с исходными значениями одноименной группы регистрировались снижение ВСР за счет уменьшения SDSD на 5% (p<0,05) и SDNN на 6% (p<0,05), а также преобладание тонуса симпатической нервной системы, что характеризовалось увеличением: AMO% на 8% (p<0,05), ИН на 2% (p<0,05), ПАПР на 4% (p<0,05).

Значения показателей вариабельности ритма сердца в зависимости от получаемой профилактической антиаритмической монотерапии указаны в таблице 1.

Таблица 1

Значения показателей ВСР у больных с ПФФП на фоне применения лаппаконитина гидробромида, метопролола и амиодарона

Примечание: ЛГ – лаппаконитина гидробромид; * – статистическая значимость р<0,05 к 1-й группе;

# – статистическая значимость р<0,05 ко 2-й группе; & – статистическая значимость р<0,05 к исходной группе

Наиболее чувствительными показателями вариабельности являются SDNN и SDSD. Увеличение данных показателей характеризует увеличение ВСР, которое благоприятно влияет на прогноз сердечно-сосудистых заболеваний. В результате проведенных исследований получено достоверное увеличение SDNN у больных, получающих лаппаконитина гидробромид, на 156% по сравнению с группой здоровых лиц, и на 136% по сравнению с контрольной группой. В группе больных, получающих метопролол, наблюдалось увеличение SDNN на 70% (p<0,05) по сравнению с группой здоровых лиц. Больные, получающие амиодарон, имели низкие значения SDNN по сравнению со здоровыми.

Достоверное увеличение SDSD наблюдалось в группе больных, получающих лаппаконитина гидробромид, на 220% по сравнению с 1-й группой, и на 204% (p<0,001) – по сравнению со 2-й группой.

Повышение активности парасимпатической нервной системы характеризуется увеличением ∆Х, Rmssd, Mean, Мо, Pnn50% и снижением ВПР и ИВР.

Показатель ∆Х достоверно увеличивался в группе больных, принимающих лаппаконитина гидробромид, по сравнению с группой здоровых на 270% и на 241% (p<0,05) по сравнению со 2-й группой больных. Снижение ∆Х наблюдалось у пациентов, получающих амиодарон, на 15% (p<0,001) по сравнению с группой здоровых лиц.

Статистически значимое увеличение Rmssd наблюдалось в группе больных, получающих лаппаконитина гидробромид, на 68% (p<0,001) по сравнению с группой здоровых лиц, и на 64% (p<0,001) по сравнению с контрольной группой.

Показатель Mean по сравнению с группой здоровых увеличивался: на 28% (p<0,001) у больных, получающих лаппаконитина гидробромид, на 12% (p<0,01) у больных, получающих метопролол, на 19% (p<0,05) у больных, и на 9% (p<0,001) снижался у больных, получающих амиодарон; по сравнению с контрольной группой: увеличивался на 32% (p<0,001) у больных, получающих лаппаконитина гидробромид, на 16% (p<0,001) у больных, получающих метопролол, и снижался на 5% (p<0,001) у больных, получающих амиодарон.

По сравнению с 1-й группой наблюдались: увеличение Мо на 29% (p<0,05) у больных, получающих лаппаконитина гидробромид, на 12% (p<0,05) у больных, получающих метопролол, и снижение на 7% (p<0,05) у больных, получающих амиодарон; по сравнению с контрольной группой: увеличение Мо на 33% (p<0,001) у больных, получающих лаппаконитина гидробромид, на 16% (p<0,001) у больных, получающих метопролол, и снижение на 3% (p<0,001) у больных, получающих амиодарон.

В группе больных, получающих лаппаконитина гидробромид, наблюдалось увеличение Pnn50% на 68% (p<0,001) по сравнению с 1-й группой, по сравнению со 2-й группой – на 64% (p<0,001).

ВПР снижался по сравнению с группой здоровых лиц: на 81% (p<0,001) у больных, принимающих лаппаконитина гидробромид, и на 51% (p<0,05) у больных, принимающих амиодарон; по сравнению с контрольной группой больных: на 113% (p<0,05) у больных, принимающих лаппаконитина гидробромид.

По сравнению с 1-й группой показатель ИВР снижался на 86% (p<0,001) в группе больных, принимающих лаппаконитина гидробромид, и на 51% (p<0,001) в группе больных, принимающих амиодарон. По сравнению с контрольной группой показатель ИВР снижался на 116% (p<0,001) в группе больных, принимающих лаппаконитина гидробромид.

В сравнении с 1-й группой показатель ВПР снижался на 81% (p<0,001) в группе больных, принимающих лаппаконитина гидробромид, и на 59% (p<0,001) в группе больных, принимающих амиодарон. По сравнению с контрольной группой показатель ВПР снижался на 113% (p<0,001) в группе больных, принимающих лаппаконитина гидробромид.

При снижении тонуса симпатической нервной системы наблюдается уменьшение следующих показателей: АМО%, ИН, ПАПР. Данная динамика наблюдалась в группе больных, получающих лаппаконитина гидробромид: по сравнению с группой здоровых лиц снижение АМО%, ИН, ПАПР на 32% (p<0,001), 89% (p<0,001) и 52% (p<0,001) соответственно и по сравнению с контрольной группой: на 15% (p<0,001), 135% (p<0,001) и 33% (p<0,001) соответственно. Больные, получающие амиодарон на исходном этапе, имели высокие показатели АМО%, ИН, ПАПР по сравнению с группой здоровых лиц: выше на 15% (p<0,001), 3% (p<0,001) и 8% (p<0,001) соответственно.

Через 1 год количество пациентов, получающих с целью профилактики пароксизмов ФП монотерапию лаппаконитина гидробромидом, метопрололом и амиодароном (табл. 2), уменьшилось на 72% (n=66).

Таблица 2

Количество пациентов на фоне применения лаппаконитина гидробромида, метопролола и амиодарона на начальном этапе лечения и через 1 год

Примечание: ЛГ – лаппаконитин гидробромид; ААП – антиаритмический препарат

Среди причин, которые привели к выбыванию через 1 год, 2/3 составили неэффективность получаемой противоаритмической терапии и возникновение пароксизмов ФП. За неэффективность антиаритмической терапии (ААТ) принималось формирование постоянной формы фибрилляции предсердий или пароксизмы ФП, которые привели к коррекции антиаритмического лечения. У 1/3 пациентов причины выбывания были различными, но не связанными с неэффективностью антиаритмической терапии: отказ от сотрудничества, некомплаентность пациентов и др. У выбывших из исследования пациентов повторная (через 1 год) регистрация ЭКГ не проводилась, оценивались лишь исходные результаты. У пациентов, выбывших по причине неэффективности ААТ, был проведен ретроспективный анализ взаимосвязи между показателями ВСР на начальном этапе лечения и эффективностью терапии.

Пациентам, которые продолжали получать через 1 год исходную антиаритмическую терапию (28% (n=26)), была проведена повторная регистрация показателей ВСР.

В проводимых ранее исследованиях было доказано, что прогностическое значение в отношении развития пароксизма ФП имеют четыре показателя ВСР: снижение SDNN, Rmssd, ∆Х и увеличение AMO [13]. Поэтому значения данных показателей использовались в качестве основных с целью определения эффективности ААТ. В течение 1 года относительный риск развития ФП у исследуемых пациентов увеличивался в 1,7–2,1 раза; 95% ДИ – 1,065–3,213; чувствительность – 0,385–0,455; специфичность – 0,832–0,952.

Заключение. По результатам проведенного исследования, у пациентов с ПФФП эффективность монотерапии лаппаконитина гидробромидом, метопрололом и амиодароном к концу года составила: 33%, 23% и 35% соответственно.

Больные с пароксизмальной формой фибрилляции предсердий, получающие на начальном этапе подбора противоаритмической терапии лаппаконитина гидробромид, имели повышение ВСР, на что указывали: увеличение SDSD и SDNN; преобладание тонуса парасимпатической нервной системы за счет повышения ∆Х, Rmssd, Mean, Мо, PNN50% и снижения ВПР, ИВР; снижение тонуса симпатической нервной системы на основании снижения AMO%, ИН, ПАПР по сравнению с группами контроля. В отдаленном периоде лечения регистрировалось преобладание парасимпатических влияний на сердце, о чем свидетельствовали увеличение ∆Х, Rmssd, Mean, Мо, PNN50% и снижение ВПР, ИВР; снижение симпатикотонии обусловлено уменьшением AMO%, ИН, ПАПР по сравнению с начальными показателями собственной группы.

Больные, получающие на начальном этапе подбора антиаритмического лечения метопролол, имели высокие показатели ВСР за счет увеличения SDNN и преобладания тонуса парасимпатической нервной системы, обусловленного увеличением Mean и Мо. На отдаленном этапе исследования регистрировалось снижение ВСР за счет уменьшения SDNN и SDSD, наблюдалось ослабление парасимпатического баланса за счет снижения Mean и Мо и увеличения ВПР по сравнению с исходными показателями собственной группы.

В группе больных, получающих амиодарон, на этапе подбора противоаритмической терапии регистрировались: снижение ВСР за счет уменьшения SDNN; снижение тонуса парасимпатической нервной системы за счет снижения ∆Х, Mean, Мо, ВПР, ИВР; преобладание тонуса симпатической нервной системы за счет увеличения AMO%, ИН, ПАПР по сравнению с группами контроля. В отдаленном периоде лечения регистрировалось снижение ВСР за счет уменьшения SDNN и SDSD, наблюдался сдвиг вегетативного баланса в сторону симпатикотонии, на что указывало увеличение AMO%, ИН, ПАПР по сравнению с исходными показателями собственной группы.

Проводимая в течение 1 года профилактическая противоаритмическая монотерапия лаппаконитина гидробромидом, метопрололом и амиодароном оказалась эффективной у 33%, 23% и 35% пациентов с пароксизмальной формой ФП соответственно. При ретроспективном анализе взаимосвязи между эффективностью ААТ и показателями ВСР выявлена прямая зависимость между снижением SDNN, Rmssd, ∆Х, увеличением AMO и возникновением пароксизмов ФП с высокой чувствительностью и специфичностью.

Получены данные о взаимосвязи между антиаритмической эффективностью лаппаконитина гидробромида, метопролола и амиодарона и показателями вариабельности сердечного ритма у больных с ПФФП на этапе подбора ААТ и в отдаленном периоде. Исходное снижение SDNN, Rmssd, ∆Х, увеличение Aмо являются предикторами возникновения пароксизма ФП у пациентов с ПФФП, их определение даст возможность своевременно осуществлять коррекцию антиаритмической терапии.