Введение

Развитие и прогрессирование системных аутоиммунных ревматических заболеваний, таких как системная красная волчанка (СКВ), болезнь Шегрена (БШ), системная склеродермия (СС), воспалительные миопатии – полимиозит/дерматомиозит (ПМ/ДМ) и другие, непосредственно связаны с высвобождением большого количества аутоантител В-клетками. Анализ на антинуклеарные антитела (ANA) позволяет установить повышенное (ненормальное) количество всей совокупности антител, тропных к элементам клеточного ядра и цитоплазмы. Международный консенсус по паттернам ANA (International Consensus on ANA Patterns, ICAP) описывает современную классификацию типов антиклеточных антител (anticell, АС) – именно данный термин вместо «антинуклеарных» или «антиядерных» применяется в англоязычной научной литературе, что можно объяснить тем, что актуальные лабораторные методики делают возможным идентифицировать аутоантитела к антигенам различных клеточных структур, а не только ядра [1].

Помимо того что выявление ANA признается диагностическим критерием многих аутоиммунных патологий, показатель используется и более широко: для оценки активности заболевания (прямая корреляция с увеличением титра ANA), прогноза (высокий показатель отражает более агрессивное течение и возможное поражение внутренних органов), служит вероятным предиктором развития на доклинической стадии, отражая уже имеющиеся нарушения иммунной толерантности [2, 3]. В связи с этим анализ на наличие ANA в настоящий момент широко применяется в клинической практике.

Цель данного обзора – проанализировать данные, опубликованные в 2000–2023 гг., посвященные выявлению и интерпретации паттерна DFS70 и антител к DFS70 как у здоровых лиц, так и при различных заболеваниях.

Материалы и методы исследования

Поиск публикаций проводился в электронных библиотеках и системах CYBERLENINKA, eLIBRARY, PubMed, Scopus. Включались все типы исследований, описания клинических случаев, обзоры, отобранные по следующим ключевым словам: «DFS70», «anti DFS70», «анти DFS70», «антитела к DFS70». Просмотрены и проанализированы 370 работ, для применения в данном обзоре отобраны 45 как наиболее полноценно отражающие цель исследования. Для данного обзора методология метаанализа была не применима и критерии PRISMA не использовались.

Результаты исследования и их обсуждение

Диагностика ANA и аутоантител в клинической практике. Золотым стандартом определения ANA является непрямой иммунофлуоресцентный анализ (ИФА) с использованием субстрата HEp-2, что было определено в рекомендациях Американского колледжа ревматологии в 2009 г. [4]. Несмотря на данные рекомендации, в клинической практике еще можно столкнуться с результатами, полученными с использованием твердофазного иммуноанализа. В связи с этим, а также с учетом высокой чувствительности HEp-2 ИФА врачам при подтверждении диагноза системного аутоиммунного заболевания следует обращать внимание на то, с использованием какой методики определены ANA.

Профессиональные ревматологические сообщества рекомендуют двухэтапный диагностический поиск: первоначальный скрининг на АNA (HEp-2 ИФА) и последующее за ним выявление специфических аутоантител с помощью иммуноблота и других методик у пациентов с положительными результатами первого этапа. Антитела, специфичные для некоторых системных аутоиммунных заболеваний, представлены в таблице 1 [5, 6].

Таблица 1

Аутоантитела, выявляемые при системных аутоиммунных заболеваниях

Однако следует помнить, что обнаружение АNA возможно и при иных состояниях, не всегда напрямую связанных с активацией аутоагрессии (ювенильный артрит, аутоиммунный гепатит, первичный билиарный холангит, фибромиалгия, рассеянный̆ склероз, заболевания щитовидной железы, злокачественные новообразования и др.) [11, 12]. Кроме того, установлено, что у пациентов, перенесших SARS-CoV-2 инфекцию (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2), ANA обнаруживается до 35% случаев [13, 14].

Диагностика паттерна DFS70. Первое описание паттерна DFS70 и аутоантител к нему дано в 1994 году R.L. Ochs и соавторами, причем его характер был описан у пациентов с интерстициальным циститом. Данный паттерн характеризуется гетерогенным плотным мелкокрапчатым свечением нуклеоплазмы интерфазного ядра клетки и хроматина в зоне митоза [15].

Среди здоровых людей частота выявления изолированных (т.е. в отсутствие других специфических аутоантител) анти-DFS70 составляет в целом от 2 до 21,6%, а у АNA-позитивных доноров она варьирует от 23,8 до 57% [16, 17, 18]. Проводились и проспективные исследования: так, в рамках четырехлетнего наблюдения за 41 здоровым лицом с постоянно высоким уровнем изолированных анти-DFS70 не было зарегистрировано ни одного случая развития аутоиммунного заболевания [19]. В одной из работ в течение 10 лет проводилось наблюдение за 181 пациентом с положительными анти-DFS70 – за это время системная патология также не развилась ни у одного из наблюдаемых [20]. Подобные работы послужили поводом для высказывания предположения, что анти-DFS70 могут являться естественными антителами [16, 18, 21].

По результатам исследований отмечена отрицательная ассоциация изолированных анти-DFS70 с системными аутоиммунными заболеваниями, при которых эти аутоантитела изолированно встречаются менее чем у 1% больных (за исключением данного показателя у детей с СКВ, где он составил 1,8%, но он получен по результатам лишь одного исследования) (табл. 2) [22]. Можно сказать, что установлена более низкая частота встречаемости анти-DFS70 у данной когорты пациентов, чем среди здоровых лиц.

Таблица 2

Частота обнаружения анти-DFS70 у пациентов с иммуновоспалительными ревматическими заболеваниями

СЗСТ – смешанное заболевание соединительной ткани; Me – среднее значение

В связи с увеличившейся частотой проведения теста на выявление ANA увеличивается и количество информации по интерпретации выявленного паттерна анти-DFS70 в разных популяциях, выводы наиболее многочисленных по количеству наблюдений работ представлены в таблице 3.

Таблица 3

Анализ носительства анти-DFS70 у пациентов с различными заболеваниями

Таким образом, большинство авторов делают вывод о том, что выявление анти-DFS70 снижает вероятность наличия у пациента аутоиммунной патологии, но при этом есть и работы, где устанавливаются некоторые связи между показателем и воспалением, в том числе и системным. На данный момент не по всем системным аутоиммунным ревматическим заболеваниям имеется значимое количество работ, где были бы проанализированы большие выборки пациентов с выявленными антителами к DFS70. Пожалуй, наибольшее количество подобных исследований касается СКВ. Так, в многонациональной когорте пациентов из 11 стран (n=1137) анти-DFS70 определялись в 7,1% случаев, при этом изолированные анти-DFS70 при отсутствии иных аутоантител обнаружены в 1,1% случаев, а многофакторный анализ показал ассоциацию анти-DFS70 со скелетно-мышечными проявлениями СКВ и концентрацией антител к β2-гликопротеиду-1, а также обратную связь с уровнем Anti-dsDNA и антителами к La/SSB [39]. В одной из работ авторы, напротив, не выявили ассоциации анти-DFS70 с клиническими и иммунологическими проявлениями СКВ [16]. Таким образом, обнаружение исключительно анти-DFS70-антител можно рассматривать как критерий исключения для диагностики СКВ у АNА-положительных пациентов с неспецифическими симптомами, такими как артралгии, слабость или сыпь [17].

Также установлено, что анти-DFS70 могут выявляться в крови и у пациентов с неаутоиммунной патологией, например при заболеваниях глаз (в данной ситуации предполагается защитная роль анти-DFS70 по отношению к структурам глаза в ответ на стресс или повреждение [17]), у пациентов с интерстициальным циститом, бронхиальной астмой, атопическим дерматитом, гнездной алопецией, синдромом хронической усталости, раком простаты и др. [43–45]. Тем не менее, анализ на анти-DFS70 не является диагностическим тестом при данных видах патологий, а его выявление скорее является случайной находкой.

Заключение

Таким образом, на настоящий момент можно придерживаться следующего алгоритма применения теста анти-DFS70 в диагностике системных аутоиммунных заболеваний (рис.).

Алгоритм ведения пациентов в зависимости от результатов обследования

Окончательную точку в решении данного вопроса могут поставить масштабные проспективные исследования по выявлению анти-DFS70 как в когорте здоровых лиц, так и в когортах пациентов с разными, в том числе и аутоиммунными, заболеваниями, что, в свою очередь, позволит в будущем полноценно использовать данный показатель как достоверный инструмент диагностического поиска.