Введение

Наличие сопутствующей патологии затрудняет дифференциальную диагностику тяжелой бронхиальной астмы (ТБА), часто изменяет ее типичную клиническую картину, делает более сложным достижение контроля и вносит существенный вклад в развитие обострений. Для взрослых пациентов одним из таких заболеваний является хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) [1]. Частота сопутствующей ХОБЛ при астме составляет от 15 до 32%. Наличие такого сочетания, по сравнению с изолированной БА, сопровождается более выраженными симптомами и частым возникновением обострений, более высоким риском летального исхода и скоростью снижения показателей функции дыхания; такие пациенты имеют низкое качество жизни (КЖ) и более высокую потребность в ресурсах здравоохранения [2–4]. Перекрест ХОБЛ и астмы не является новой концепцией; в 1961 г. D. Orie была предложена «Голландская гипотеза», в которой признается одновременное наличие биологических, физиологических и клинических характеристик астмы и ХОБЛ у некоторых пациентов. Согласно отечественным и международным рекомендациям последних лет, посвященным БА, предлагается выделять больных с сочетанием БА и ХОБЛ [3, 5]. Большинство черт, включая симптомы и выявляемое ограничение воздушного потока, не позволяют четко дифференцировать эти два заболевания, что, тем не менее, является очень важной задачей, поскольку подходы к лечению могут отличаться. Для терапии пациентов с неконтролируемой высокими дозами ингаляционных глюкокортикоидов (ИГКС) ТБА в настоящее время предлагается использовать 6 препаратов генно-инженерной биологической терапии (ГИБТ). Три препарата из этой группы (меполизумаб, реслизумаб, бенрализумаб) показаны при тяжелой астме с эозинофильным фенотипом. Однако и при ХОБЛ у ряда пациентов выявляется эозинофильное воспаление дыхательных путей, которое ассоциировано с высоким риском обострений [6]. Данных об эффективности препаратов ГИБТ у больных ТБА при наличии сопутствующей ХОБЛ относительно немного.

Цель исследования. Оценить эффективность лечения пациентов с ТБА препаратами биологической терапии при наличии сопутствующей ХОБЛ

Материал и методы исследования. Одноцентровое проспективное 12-месячное исследование было проведено в соответствии с этическими нормами Хельсинкской декларации. Всеми пациентами подписано добровольное информированное согласие на участие и использование полученных медицинских данных, которое было одобрено локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздрава России. Были обследованы взрослые пациенты с изолированной ТБА (n=52, мужчин 35%, средний возраст 51 год) и имевшие сочетание тяжелой астмы с ХОБЛ (n=18, мужчин 72%, средний возраст 57 лет). В течение 12 месяцев дополнительно к стандартному лечению все больные ТБА получали один из препаратов ГИБТ против основных цитокинов Т2-воспаления (табл. 1).

Таблица 1

Исходная характеристика пациентов с ТБА, получавших в течение 12 месяцев биологическую терапию

В таблицах 1, 2 и 3 количественные показатели представлены в виде М±m, качественные показатели – в виде частот. Т-тест использовали для определения статистических различий средних при сравнениях в двух группах. Для сравнения категориальных переменных применяли критерий χ2 Пирсона.

При оценке аллергологического статуса пациентов наличие сенсибилизации подтверждалось наличием положительного теста уколом (размер волдыря ≥3 мм) либо при обнаружении повышенного специфического иммуноглобулина Е (IgE) (>0,35 КЕ/л) по меньшей мере на один из ингаляционный аллерген. При помощи метода иммунофлюоресценции в сыворотке крови определяли уровень общего IgE. Функцию легких исследовали методом спирометрии (спирограф 2120 Vitalograph, Великобритания). Количество эозинофилов (ЭОЗ) в периферической крови определяли на автоматическом гемоанализаторе. Уровень оксида азота выдыхаемого воздуха (FeNO) измеряли на хемилюминисцентном газоанализаторе Logan 4100, Великобритания. Контроль астмы ACQ-5 [7] и качество жизни SGRQ [8] пациентов оценивали при помощи русскоязычных версий соответствующих вопросников. Клинически значимой разницей, согласно рекомендациям EAACI, считали уменьшение обострений ТБА на ≥50%, улучшение ACQ-5 на ≥0,5 балла, снижение общего балла SGRQ на ≥4 балла, повышение ОФВ1 на ≥200 мл, снижение суточной дозы системных кортикостероидов на ≥50% [9]. Статистический анализ полученных данных проводили с использованием стандартных параметрических и непараметрических методов. Нулевая гипотеза (ошибка первого рода) отвергалась при p<0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

В группе больных с ТБА и ХОБЛ по сравнению с изолированной ТБА (табл. 1) выявлены преобладание мужчин, большая частота активного и пассивного курения, наличие профессиональных вредностей, более плохой контроль астмы, а также более низкие спирометрические показатели. Уровни маркеров Т2-воспаления, доли пациентов с повышенными маркерами (табл. 2), частота атопии и гормонозависимой астмы не различались. У пациентов с ТБА и сопутствующей ХОБЛ отмечалось повышение одного или более маркеров Т2-воспаления, кроме FeNO. Вероятно, это можно объяснить большей частотой активного курения, которое, как известно, понижает уровень FeNO. Самыми частыми повышенными маркерами при сочетании ТБА и ХОБЛ были ЭОЗ крови ≥150 кл/мкл и наличие сенсибилизации к ингаляционным аллергенам. Соответственно, значительная часть пациентов с ТБА и сопутствующей ХОБЛ имели формальные показания к назначению ГИБТ. Вместе с тем, вопрос об их использовании решался в первую очередь на основании клинической характеристики обследованных.

Таблица 2

Исходные значения маркеров воспаления дыхательных путей у пациентов с ТБА

Через один год лечения препаратами ГИБТ доля больных с достигнутой КЗР по уменьшению частоты обострений была значимо выше среди пациентов с изолированной ТБА (69%), чем при одновременном наличии тяжелой астмы и ХОБЛ (39%, р=0,024) (табл. 3). Вместе с тем, эти две группы не различались по ряду важных исходов (улучшение контроля астмы и качества жизни, снижение дозы СГКС, улучшение функции легких), а также по частоте НЯ. Соответственно, выявление сопутствующей ХОБЛ у больных ТБА при наличии критериев Т2-воспаления не является поводом отказываться от проведения ГИБТ.

Таблица 3

Клинико-функциональные показатели исходно и через 1 год лечения ГИБТ у больных изолированной ТБА и ТБА в сочетании с ХОБЛ

Лечение препаратами ГИБТ больных с сочетанием ТБА и ХОБЛ представляет особый интерес, поскольку такие пациенты в подавляющем большинстве случаев не включались в базовые клинические исследования (КИ). При стабильном течении ХОБЛ до 30% пациентов демонстрировали ЭОЗ≥300 кл/мкл в разные периоды, что позволяет предполагать значимость эозинофильного воспаления в их заболевании, хотя имеются и публикации, опровергающие роль повышенных ЭОЗ и FeNO в развитии обострений ХОБЛ [10, 11]. До настоящего времени многочисленные попытки лечения больных изолированной ХОБЛ препаратами биологической терапии, как правило, были неуспешными. В 2023–2024 гг. у пациентов с эозинофильной (ЭОЗ≥300 кл/мкл) ХОБЛ получены положительные результаты КИ 3-й фазы BOREAS и NOTUS по применению дупилумаба, в которых были продемонстрированы снижение числа обострений, улучшение функции легких, качества жизни и уменьшение выраженности симптомов [12, 13].

В отношении эффективности лечения пациентов с ТБА при наличии сопутствующей ХОБЛ интересны данные австралийского регистра: из получавших омализумаб в течение 6 месяцев в условиях реальной клинической практики 177 больных тяжелой астмой у 17 пациентов была диагностирована ХОБЛ [14]. Омализумаб значительно улучшал КЖ и контроль астмы как у больных астмой, так и при сочетании астмы и ХОБЛ, но показатели функции легких при наличии ХОБЛ не повышались. В другой работе в течение 6 месяцев проводилось ретроспективное исследование пациентов с изолированной эозинофильной ТБА и в сочетании с ХОБЛ (по 42 пациента в каждой группе), которые получали меполизумаб или бенрализумаб [15]. Не выявлено различий по улучшению функции легких: так, ОФВ1 повысился на 11% при одновременном наличии двух болезней и на 15% – у больных только тяжелой астмой (р=0,637). Снижение суточной дозы СГКС составило 3 мг при сочетании ТБА и ХОБЛ, 5 мг – при астме (р=0,070). Соответственно, биологическая терапия против ИЛ-5 и его рецептора продемонстрировала клиническую эффективность и при изолированной ТБА, и при одновременном наличии ХОБЛ. К ограничениям данных исследований можно отнести их короткий срок (6 месяцев), отсутствие строгого подтверждения диагноза ХОБЛ согласно данным КТ или диффузионной способности легких, и не было получено данных о воздействии на обострения заболевания – один из самых важных критериев эффективности ГИБТ [14, 15].

Заключение

В настоящей работе рассматривались пациенты с сочетанием тяжелой астмы и ХОБЛ, имеющие критерии Т2-воспаления дыхательных путей. Было получено, что доля достигших КЗР по многим из основных исходов (за исключением влияния на частоту обострений ТБА) в течение года лечения препаратами ГИБТ не отличалась от больных ТБА без ХОБЛ. Представляется практически важным, что наличие сопутствующей ХОБЛ у пациентов с тяжелой астмой не является основанием для отказа от лечения при помощи ГИБТ.

При использовании ГИБТ при ТБА и сопутствующей ХОБЛ частота обострений снижается в меньшей степени, чем при изолированной ТБА. Другие клинически значимые исходы в обеих группах не отличались друг от друга.