Введение. Сочетанное течение хронической сердечной недостаточности (ХСН) и сахарного диабета (СД) часто осложняется неблагоприятными сердечно-сосудистыми событиями (НС). Наиболее опасными из них являются инфаркт миокарда, инсульт, внезапная сердечная смерть. СД является фактором риска развития ХСН и отягощает её течение [1]. Для ХСН и СД характерны общие патогенетические механизмы: эндотелиальная дисфункция, оксидативный стресс, нейрогуморальная активация, изменение структурно-функционального состояния внеклеточного матрикса, повреждающее действие гипергликемии, атерогенез [2]. Вследствие нейрогуморальной активации происходит избыточная выработка альдостерона (АЛ), в результате чего нарушается водно-солевой обмен, прогрессирует эндотелиальная дисфункция, развивается фиброз миокарда [3]. Фактор некроза опухолей-альфа (ФНО-а) поддерживает хронический воспалительный процесс, способствует прогрессированию дисфункции эндотелия и метаболических нарушений [4]. ФНО-а индуцирует повышенную выработку тканевого ингибитора матриксных металлопротеиназ-1 (ТИМП-1). Гиперпродукция ТИМП-1 сопровождается нарушением структурно-функционального состояния внеклеточного матрикса с последующим развитием фиброза и ремоделирования миокарда [5]. Оксидативный стресс, эндотелиальная дисфункция, гипергликемия способствуют процессам атерогенеза. В развитии и прогрессировании атерогенеза принимает участие липопротеин-ассоциированная фосфолипаза А2 (ЛП-ФЛА2) [6]. Изучение предикторной значимости АЛ, ФНО-а, ТИМП-1, ЛП-ФЛА2 для развития НС у больных с коморбидностью ХСН и СД представляет интерес для клинической практики. Особенно актуально исследование предикторной роли биомаркеров сосудистых нарушений у больных СД и ХСН с умеренно сниженной фракцией выброса (ХСНунФВ ) левого желудочка [7], так как литературные сведения об особенностях течения ХСНунФВ и СД малочисленны, а предикторная значимость биомаркеров сосудистых нарушений у больных СД и ХСНунФВ является малоизученной проблемой кардиологии.

Цель: оценить предикторную значимость биомаркеров АЛ, ТИМП-1, ФНО-а, ЛП-ФЛА2 для развития НС у больных ХСНунФВ и СД.

Материалы и методы исследования. В исследовании приняли участие 96 больных с диагнозом ХСНунФВ и СД (средний возраст 64,2 ±1,3 года), из них 55 мужчин (57,3%) и 41 женщина (42,7%). I ФК ХСН по классификация NYHA диагностирован у 39 больных (40,6%), II ФК ХСН - у 57 пациентов (59,4%). Пациенты были разделены на 2 группы: 1-я группа - больные с ХСНунФВ и СД, перенесшие ИМ, 47 человек (48,9%); 2-я группа - больные с ХСНунФВ и СД, 49 человек (51,1%). Исследуемые группы больных сопоставимы по демографическим и антропометрическим показателям. Контрольную группу составили 30 здоровых добровольцев. Исследование проведено в соответствии с требованиями Хельсинкской декларации, проведение исследования одобрено локальным Этическим комитетом. У всех пациентов получено письменное информированное согласие на участие в исследовании.

Критерии включения больных в исследование: возраст старше 18 лет, наличие подтвержденных диагнозов ХСНунФВ I, II ФК и СД 2 типа в стадии компенсации, умеренно сниженная фракция выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) по данным ЭХО-КГ (ФВ ЛЖ= 41-49%), а также перенесенный инфаркт миокарда (ИМ) в анамнезе давностью более 6 месяцев. Критерии исключения: наличие острого коронарного синдрома, инфаркта миокарда в анамнезе давностью менее 6 месяцев, ХСН III, IV ФК по классификации NYHA, сохранённая ФВ ЛЖ (50% и выше) и сниженная ФВ ЛЖ (40% и ниже), острые инфекционные заболевания, алкоголизм, психические заболевания. Всем участникам исследования проведено общеклиническое обследование, эхокардиография, биохимическое исследование крови с определением показателей углеводного и липидного обмена. Уровни биомаркеров АЛ, ТИМП-1, ФНО-а, ЛП-ФЛА2 в сыворотке крови определялись методом ИФА с помощью коммерческих тест-систем Aldosteron EIA, Diagnostic Sistems Laboratories (США) для АЛ, Cloud-Clone Corp. (Китай) для ТИМП-1, Cloud-Clone Corp. (Китай) для ЛП-ФЛА2, «Вектор-Бэст» (Россия) для ФНО-а. Референсные значения: АЛ: 58–172 пг/мл; ТИМП-1: 430-650 нг/мл; ЛП-ФЛА2: 0-200 нг/мл; ФНО-α: 0–8 пг/мл.

Через 12 месяцев после исходного исследования у пациентов обеих групп собрана информация о количестве развившихся НС за этот период. Учитывалось развитие ИМ, госпитализация в результате декомпенсации ХСН, летальные исходы от сердечно-сосудистых причин. Больным, перенесшим НС в течение 12 месяцев, повторно определены сывороточные уровни биомаркеров сосудистых осложнений.

Для статистической обработки данных использовался пакет прикладных программ Statisticа 10.0. Для анализа количественных данных применялись методы параметрической (t-критерий Стьюдента) и непараметрической (критерий Фишера) статистики. При нормальном распределении данных количественные величины представлены в виде выборочного среднего (М) ± стандартного отклонения. Для исследования взаимосвязей между показателями использовался корреляционный анализ. Различия считались статистически значимыми при p<0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

Всем участникам исследования определялись сывороточные уровни биомаркеров: АЛ, ТИМП-1, ФНО-а, ЛП-ФЛА2. Полученные результаты представлены в таблице 1.

Таблица 1

Содержание биомаркеров в сыворотке крови пациентов с ХСНунФВ и СД, перенесших ИМ, и пациентов с ХСНунФВ и СД

Примечание: n – количество человек; * - р<0,05 по сравнению с контрольной группой; # - р<0,05 между 1-й и 2-й группой.

Содержание биомаркеров сосудистых нарушений в сыворотке крови пациентов обеих групп значимо превышало таковые контрольной группы, а сывороточные уровни этих биомаркеров у больных 1-й группы были выше таковых 2-й группы: АЛ - на 37,4%, ТИМП-1 - на 44,2%, ФНО-а - на 19,6%, ЛП-ФЛА2 - на 54,3%.

Через 12 месяцев после исходного исследования у пациентов обеих групп собрана информация о количестве развившихся НС за этот период. Учитывалось развитие ИМ, госпитализация в результате декомпенсации ХСН, летальные исходы от сердечно-сосудистых причин. Информация была получена при контактах с больными по телефону, при визитах больных в стационар и по результатам выписок из стационаров.

В результате через 12 месяцев летальных исходов в обеих группах пациентов не было, 3 пациента прекратили участие в исследовании.

У пациентов, имевших за 12 месяцев НС, учитывались сроки наступления ИМ или госпитализации в связи с декомпенсацией ХСН: отмечалось количество месяцев, прошедших с момента исходного обследования пациентов и определения исходного уровня биомаркеров, до наступления НС. По данным, количество месяцев составило от 2 до 10.

Количество неблагоприятных сердечно-сосудистых событий за 12 месяцев отражено в таблице 2.

Таблица 2

Количество неблагоприятных событий у пациентов исследуемых групп через 12 месяцев

Примечание: n – количество человек.

Количество пациентов, перенесших НС за 12 месяцев, составило 49,5% от общего числа пациентов (n=93). Количество ИМ в 1-й группе исследования превышало таковое во 2-й группе и составило 15,2% и 8,5% соответственно. Количество случаев госпитализации по поводу декомпенсации ХСН было выше в 1-й группе, составив 47,8% против 27,7% во 2-й группе исследования.

Пациентам, перенесшим НС в течение 12 месяцев, проведено повторное определение сывороточного уровня биомаркеров: АЛ, ТИМП-1, ФНО-а, ЛП-ФЛА2. Результаты этого исследования отражены в таблице 3.

Таблица 3

Содержание биомаркеров в сыворотке крови пациентов с неблагоприятными сердечно-сосудистыми событиями за 12 месяцев

Примечание: n – количество человек; * - р<0,05 между показателями 1-й группы исходными и через 12 месяцев; # - р<0,05 между показателями 2-й группы исходными и через 12 месяцев.

У пациентов 1-й группы, перенесших НС в течение 12 месяцев, выявлено значимое повышение сывороточных уровней биомаркеров сосудистых осложнений по сравнению с исходными данными: АЛ на 24,4%, ТИМП-1 на 30,4%, ФНО-а на 28,9%, ЛП-ФЛА2 на 18,6%. У пациентов 2-й группы, перенесших НС в течение 12 месяцев, выявлено значимое повышение сывороточных уровней биомаркеров по сравнению с исходными данными: АЛ на 41,2%, ТИМП-1 на 45,8%, ФНО-а на 48,4%, ЛП-ФЛА2 на 31,6%. Из этих результатов следует, что степень повышения уровней биомаркеров у больных 2-й группы, ранее не имевших неблагоприятных событий, превышала таковую у больных 1-й группы, с перенесенным ИМ в анамнезе.

Проведен анализ корреляционных связей сывороточных уровней биомаркеров сосудистых осложнений со сроками наступления НС. Результаты представлены в таблице 4.

Таблица 4

Корреляционные связи сывороточных уровней биомаркеров со сроками наступления НС: ИМ, госпитализации по поводу декомпенсации ХСН

Примечание. Для всех значений коэффициента корреляции р<0,05.

В результате корреляционного анализа выявлены обратные статистически значимые корреляции сывороточных уровней биомаркеров сосудистых нарушений со сроками наступления госпитализации и развития ИМ у пациентов обеих групп. Полученные отрицательные значения коэффициентов корреляции АЛ, ТИМП-1, ФНО-а, ЛП-ФЛА2 с количеством месяцев до наступления НС позволяют сделать вывод об обратной связи между величинами уровней биомаркеров и сроками наступления НС: чем выше уровни биомаркеров, тем быстрее наступит НС.

Таким образом, в результате проведенного исследования авторами установлено, что биомаркеры АЛ, ТИМП-1, ФНО-а, ЛП-ФЛА2, участвующие в основных патофизиологических механизмах развития и прогрессирования ХСН и СД, являются предикторами развития НС у больных ХСНунФВ и СД. Патофизиологические процессы при развитии НС сопровождаются повышением сывороточных уровней биомаркеров АЛ, ТИМП-1, ФНО-а, ЛП-ФЛА2 в крови больных ХСНунФВ и СД. Результаты проведенного авторами исследования согласуются с данными других исследований, в которых установлено повышение сывороточных уровней биомаркеров сосудистых осложнений при развитии НС.

Так, в результате изучения сывороточного уровня АЛ в крови больных ХСН при увеличении функционального класса ХСН было выявлено повышение уровня этого биомаркера в результате нейрогуморальной активации, что способствовало нарушению метаболизма, ремоделированию миокарда, развитию сосудистых осложнений [8]. Установлено, что повышение уровня АЛ сопровождается прогрессированием ХСН у больных с коморбидностью ХСН и СД, усугублением ее клинических проявлений и нарастанием нарушений углеводного обмена [9].

При проведении исследования уровня TИMП-1 в сыворотке крови больных с инфарктом миокарда было выявлено существенное повышение уровня этого биомаркера, что способствовало формированию фиброза миокарда у пациентов [10]. В другом исследовании у пациентов с ишемической болезнью сердца и СД определялись высокие значения ТИМП-1 в сыворотке крови как результат нарастания ишемических изменений миокарда, что подтверждало усиление процессов коллагенообразования и фиброза миокарда на фоне СД [11]. При изучении содержания ФНО-а в сыворотке крови у больных с инфарктом миокарда был выявлен его повышенный уровень, что поддерживало хроническое воспаление в сердечно-сосудистой системе, способствовало дисфункции миокарда, развитию дислипидемии, активации ЛП-ФЛА2 [12]. Высокие уровни ФНО-а в крови способствуют развитию патологического ремоделирования миокарда, приводят к снижению его сократительной способности, нарушению диастолической функции миокарда [13]. В результате исследования было установлено также, что высокие значения уровня ФНО-а могут длительное время сохраняться после перенесенного инфаркта миокарда [14]. При проведении изучения уровня ЛП-ФЛА2 в крови пациентов с ишемической болезнью сердца и СД были выявлены высокие значения этого биомаркера, что указывало на усиление атерогенеза и способствовало развитию сосудистых осложнений у этих больных [15].

Заключение

С развитием неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у больных ХСНунФВ и СД происходит значимое повышение уровней биомаркеров: АЛ, ТИМП-1, ФНО-а, ЛП-ФЛА2. С повышением сывороточных уровней биомаркеров сосудистых осложнений сокращаются сроки наступления сосудистых осложнений у больных ХСНунФВ и СД. Биомаркеры АЛ, ТИМП-1, ФНО-а, ЛП-ФЛА2 являются предикторами развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у больных ХСНунФВ и СД.