МЫШЕЧНАЯ ДИСТРОФИЯ БЕККЕРА (ПАТОГЕНЕЗ, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ)
Введение
В 1955 году P. Becker и F. Kiener выделили новую нозологическую форму Х‑сцепленной мышечной дистрофии, получившую название мышечной дистрофии Беккера (МДБ). Это редкое наследственное нервно‑мышечное заболевание из группы дистрофинопатий характеризуется прогрессирующей слабостью скелетных мышц, частым поражением миокарда и широкой вариабельностью клинических проявлений [1]. Заболевание наследуется по Х‑сцепленному рецессивному типу, поражает преимущественно мужчин, тогда как женщины‑носители могут иметь субклинические или клинически значимые кардиальные симптомы [2]. Развитие МДБ обусловлено дефицитом дистрофина, возникающим при внутрирамочных мутациях (делециях, дупликациях и точечных заменах) в гене DMD (локус Xp21.2). Частота в популяции оценивается как 1:20 000 – 1:30 000 новорождённых мальчиков, что значительно реже, чем при мышечной дистрофии Дюшенна (МДД) [3]. Несмотря на более мягкое течение, МДБ приводит к ранней инвалидизации за счёт кардиомиопатии и мышечной слабости. Патогенетические механизмы заболевания и эффективные методы его лечения остаются недостаточно изученными [4; 5]. В настоящем обзоре обобщены и систематизированы современные данные о ключевых аспектах мышечной дистрофии Беккера.
Цель обзора - обобщить и проанализировать современные представления об этиопатогенезе, клинических вариантах, подходах к диагностике и перспективных направлениях терапии мышечной дистрофии Беккера.
Материалы и методы исследования
Проведён анализ публикаций, представленных в базах данных PubMed, Scopus и eLibrary, за период с 2017 по 2026 год. Дата последнего поиска литературы - 10 сентября 2026 года. Для рассмотрения исторических аспектов заболевания и положений, сохраняющих научную значимость, дополнительно использованы отдельные публикации более ранних лет, включая работы 2013 года.
Поиск проводился с использованием следующих ключевых слов и поисковых запросов:
· Для PubMed: ("Becker muscular dystrophy"[MeSH Terms] OR "Becker muscular dystrophy"[Title/Abstract] OR "BMD"[Title/Abstract]) AND ("dystrophin"[MeSH Terms] OR "cardiomyopathy"[MeSH Terms] OR "exon skipping"[Title/Abstract] OR "gene therapy"[Title/Abstract] OR "diagnosis"[Subheading]).
· Для Scopus: TITLE-ABS-KEY ("Becker muscular dystrophy" OR BMD) AND TITLE-ABS-KEY (dystrophin OR cardiomyopathy OR "exon skipping" OR "gene therapy" OR diagnosis).
· Для eLibrary: (мышечная дистрофия Беккера ИЛИ МДБ) И (дистрофин ИЛИ кардиомиопатия ИЛИ пропуск экзонов ИЛИ генная терапия ИЛИ диагностика).
Языковые ограничения: публикации на русском и английском языках.
Критерии включения: оригинальные исследования, систематические обзоры, метаанализы, клинические рекомендации и диссертационные работы, посвящённые патогенезу, диагностике, биомаркерам и терапии МДБ.
Критерии исключения: отдельные клинические случаи (за исключением исторически значимых), экспериментальные работы на животных (без прямого перевода на клиническую практику), редакционные статьи и тезисы конференций.
Промежуточные результаты отбора
· Первичный поиск выявил 412 потенциально релевантных источников.
· После удаления дубликатов осталось 387 записей.
· После скрининга заголовков и аннотаций исключено 298 записей.
· Для полнотекстового анализа отобрано 89 публикаций.
· После оценки полных текстов исключено 39 публикаций.
· В окончательный обзор включено 50 публикаций.
Ограничения обзора
Настоящая работа не является систематическим обзором по методологии PRISMA; включение источников основывалось на экспертной оценке релевантности. Возможна селективная публикационная предвзятость в отношении положительных результатов терапии. Данные по ряду биомаркеров и терапевтических подходов ограничены доклиническими или единичными клиническими наблюдениями.
Результаты исследования и их обсуждение
Молекулярно-генетические основы и патогенез
В 1986 году в лаборатории Л. Кункеля на Х-хромосоме идентифицирован ген DMD. В основе развития мышечной дистрофии Беккера лежат мутации в этом гене, локализованном на коротком плече Х-хромосомы в локусе Xp21.2. Ген является крупнейшим в геноме человека, охватывает более 2,2 млн пар нуклеотидов, содержит 79 экзонов, семь промоторов и кодирует восемь тканеспецифичных изоформ дистрофина [6; 7]. Основной транскрипт имеет размер 14 тыс. пар нуклеотидов и кодирует белок дистрофин с молекулярной массой 427 кДа.
По данным исследователей, около 60% мутаций в гене DMD представлены делециями одного или нескольких экзонов; около 10% - крупными дупликациями; точечные мутации составляют 30%. Классическим механизмом развития МДБ считаются внутрирамочные мутации, сохраняющие рамку считывания. Однако существуют исключения: мутации, формально не нарушающие рамку, могут приводить к тяжёлому фенотипу из-за вовлечения критических доменов белка - актин-связывающего (N-концевого) или С-концевого. Кроме того, описаны случаи мышечной дистрофии Дюшенна с мутациями, сохраняющими рамку считывания, но затрагивающими регуляторные участки [8; 9]. Следовательно, тяжесть фенотипа нельзя предсказать на основании рамки считывания: при оценке клинического течения необходимо учитывать локализацию мутации и затронутые ею домены белка.
Дистрофин представляет собой структурный белок цитоскелета, локализованный на внутренней поверхности сарколеммы. Его N-концевой домен связывается с F-актином, тогда как С-концевой - с β-дистрогликаном, благодаря чему поддерживается механическая прочность мышечного волокна при сокращении [10; 11]. При МДБ синтезируется укороченная форма дистрофина, сохраняющая часть функциональных свойств белка. Этим заболевание отличается от МДД, при которой дистрофин практически отсутствует [12; 13].
Дистрофин входит в состав дистрофин-гликопротеинового комплекса (ДГК) вместе с дистрогликаном, саркогликанами и нейрональной синтазой оксида азота (nNOS). ДГК обеспечивает не только стабилизацию сарколеммы и перераспределение механической нагрузки, но и участвует в клеточной сигнализации [14; 15]. Недостаток функционального дистрофина нарушает стабильность ДГК, что сопровождается формированием микроразрывов сарколеммы, избыточным поступлением кальция в клетку, повреждением митохондрий и активацией каскадов клеточной гибели [16; 17]. При МДБ мышечные волокна постоянно проходят циклы дегенерации и регенерации; по мере прогрессирования заболевания резерв сателлитных клеток истощается, что способствует развитию фиброзно-жировой дегенерации мышечной ткани [15; 18].
При гистологическом исследовании биоптатов мышц морфологическая картина может варьировать от нормальной до выраженных дистрофических изменений. У пациентов с МДБ увеличивается площадь фиброза и жировой инфильтрации, уменьшается доля мышечных волокон, возрастает число расщеплённых, некротических и гиперконтрактильных волокон, а также волокон с центрально расположенными ядрами. Воспалительные инфильтраты при этом отсутствуют либо выражены минимально [13; 19]. По степени поражения мышц выделяют легкую, среднюю и тяжёлую формы [19]. Отдельно показана связь между выраженностью признаков регенерации и уровнем мРНК интерлейкина 17B (IL17B) в мышцах. Это позволяет рассматривать IL17B в качестве кандидатного биомаркера регенераторного потенциала при дистрофинопатиях [20].
На метаболическом уровне, согласно данным протеомных исследований, при МДБ перестраивается энергетический обмен мышечных волокон: возрастает роль окисления жирных кислот, а лактат участвует в работе дыхательной цепи, что ограничивает образование активных форм кислорода (АФК) [21]. Для поддержания эффективной регенерации мышц требуется метаболическая коррекция, направленная на нормализацию энергетического обмена и снижение окислительного стресса. Одновременно при мышечной дистрофии Беккера снижается активность фруктозо-1,6-бисфосфатазы (FBP1) - фермента глюконеогенеза, а также глутаминсинтетазы (GLUL) - фермента, участвующего в метаболизме глутамина. Это сопровождается дефицитом глюкозы и глюкозамина, нарушением гликозилирования белков и развитием стресса эндоплазматического ретикулума [21]. Отмечается дисфункция митохондрий при МДБ, проявляющаяся изменением активности ключевых ферментов, таких как глутаматдегидрогеназы, лактатдегидрогеназы и сукцинатдегидрогеназы [22].
Клинический полиморфизм МДБ
1. Классическая мышечная форма
Дебют МДБ варьирует от 2 до 20 лет, при этом наиболее часто первые симптомы появляются в возрасте 5–15 лет. Начальными симптомами являются медленно прогрессирующая мышечная слабость в проксимальных отделах нижних конечностей и мышцах тазового пояса. Характерны переваливающаяся («утиная») походка, трудности при подъёме по лестнице и вставании из положения сидя, болезненные мышечные спазмы (крампи), псевдогипертрофия икроножных мышц [23]. Согласно систематическому обзору Mickle и соавторов (2026), среди пациентов, у которых была зафиксирована утрата способности к самостоятельной ходьбе, средний возраст этого события составил 33,3 года. При этом к возрасту 41 года и старше способность к ходьбе теряют 47,4% пациентов из общей популяции МДБ, что отражает накопленный риск с течением времени [24]. Поражение параспинальных мышц (фиброзно-жировая дегенерация) коррелирует с выраженностью мышечной слабости нижних конечностей и хорошо визуализируется при МРТ [25].
2. Кардиальный и проклинические фенотипы
Кардиомиопатия развивается у 68–96% пациентов и зачастую является определяющим фактором прогноза [26]. Наиболее характерна дилатационная кардиомиопатия (ДКМП), которая обычно манифестирует к 30–40 годам и сопровождается аритмиями и сердечной недостаточностью. В ряде случаев кардиальные симптомы предшествуют двигательным нарушениям (так называемый первично-кардиальный фенотип), что значительно затрудняет раннюю диагностику [17; 26]. Наиболее распространенная причина смерти при МДБ - сердечная недостаточность [1; 27]. Дыхательная дисфункция развивается реже и обычно на поздних стадиях [28; 29].
При проведении анализа пациентов с МДБ с сердечным фенотипом исследователи выделили: острый прогрессирующий вариант, хронический персистирующий вариант и латентный вариант [17]. При преобладании сердечного фенотипа проводится адекватное лечение, которое направлено на предотвращение сердечной недостаточности. В крайне тяжелых случаях возможно применение трансплантации сердца [30; 31].
Кроме того, выделяют:
· бессимптомную форму – нормальная мышечная сила на фоне стойкого повышения уровня креатинфосфокиназы (КФК) и делеции в гене DMD;
· форму с мышечным дискомфортом – миалгии и крампи без выраженной слабости [31].
У женщин-носителей МДБ распространенность сердечной дисфункции варьирует от 7 до 75%, что требует регулярного кардиологического наблюдения [2]. Представленные клинические фенотипы обобщены в таблице 1.
Таблица 1
Основные клинические фенотипы мышечной дистрофии Беккера
|
Фенотип |
Возраст дебюта |
Основные проявления |
Темп прогрессирования |
Прогноз |
|
Классический мышечный |
2–20 лет (чаще 5–15 лет) |
Проксимальная слабость нижних конечностей, «утиная» походка, псевдогипертрофия икроножных мышц, крампи |
Медленно прогрессирующий |
Утрата способности к ходьбе среди тех, у кого она произошла, в среднем наступает в 33,3 года. К возрасту 41 года и старше ходьбу теряют 47,4% пациентов. Инвалидизация варьирует |
|
Кардиальный (первично-кардиальный) |
30–40 лет (иногда раньше) |
Дилатационная кардиомиопатия, аритмии, сердечная недостаточность; двигательные нарушения минимальны или отсутствуют |
Прогрессирующий, с риском острой декомпенсации |
Наиболее неблагоприятный по выживаемости; сердечная недостаточность - ведущая причина смерти |
|
Бессимптомный |
Любой (обычно детский или подростковый) |
Нормальная мышечная сила при стойком повышении КФК в 5–50 раз выше нормы |
Стабильное течение |
Благоприятный для двигательной функции, но требуется кардиологический мониторинг |
|
С мышечным дискомфортом |
Подростковый или взрослый |
Миалгии, крампи без выраженной слабости |
Медленное или стабильное |
Благоприятный; возможно развитие кардиомиопатии в позднем возрасте |
|
Женщины-носители |
Взрослый (чаще 30–50 лет) |
Субклинические или клинически значимые кардиальные симптомы (у 7–75%) |
Вариабельный |
Требуется регулярное кардиологическое наблюдение; прогноз зависит от степени поражения миокарда |
3. Нейропсихиатрические и когнитивные нарушения
Предполагают, что изоформы дистрофина, которые имеются в головном мозге, принимают участие в нейрональной дифференцировке, синаптической модуляции, в процессах миелинизации, в клеточном энергетическом метаболизме. При МДБ дефицит дистрофина может приводить к нарушению нейронной коммуникации, которая возникает в зонах головного мозга, устанавливающих множественные связи по всему головному мозгу, поддерживающих когнитивные функции с высоким энергетическим воздействием, исполнительные функции (префронтальную кору). В связи с этим у пациентов с МДБ наблюдается избирательный дефицит рабочей памяти, исполнительной системы, связанной с выполнением когнитивных задач [32]; возможен риск развития эпилепсии [33].
Независимо от локализации мутации в гене дистрофина пациенты с МДБ, по данным литературы, могут иметь следующие эмоциональные, поведенческие и нейроразвивающие расстройства: поведенческая или эмоциональная дисрегуляция - 38,6%; невнимательность, гиперактивность - 35,7%; задержка речи, речевого развития - 35,7%; особые образовательные потребности, специфические нарушения обучаемости - 31,4%; тревожность чаще наблюдается при мутации выше экзона 30 (р=0,049) [34; 35]. Глобальная распространенность нарушения интеллектуального развития при МДБ ниже, чем при МДД: при МДБ - 8%, а МДД - 22% [5].
Исследователи отмечают, что нейропсихиатрические и когнитивные нарушения со специфическим поражением различных когнитивных зон могут быть у значительной части больных с МДБ. При МДБ лучше, чем при МДД, сохраняются вербальные навыки. У пациентов с МДБ умственная отсталость, которая, вероятно, связана с делеционными мутациями, удаляющими регуляторную область Dp140 гена ДМД, наблюдается редко (IQ меньше 75) [36; 37]. В то же время авторы отмечают, что показатель IQ у пациентов с МДБ ниже нормы [38]. Поведенческие и когнитивные проблемы могут появляться раньше двигательных нарушений или сочетаться с ними, что позволяет рассматривать их как ранние маркеры риска, но не как диагностические критерии [39; 40].
Диагностика
Диагностический поиск при подозрении на МДБ включает несколько методов [30; 41].
1. Лабораторные маркеры.
Повышение активности КФК в сыворотке крови (в 5–50 раз выше нормы в зависимости от возраста и стадии), а также увеличение уровня АСТ, АЛТ, ЛДГ при нормальных показателях ГГТ и ЩФ, что позволяет дифференцировать поражение мышц от печеночной патологии. Для скрининга кардиального повреждения используется определение сердечных тропонинов. У пациентов с МДБ наблюдается умеренное повышение КФК-МВ сердечной изоформы, ферментоподобных структурных белков – кардиальных тропонинов (тропонин I и тропонин T) при повреждении сердечной мышцы.
2. Инструментальные исследования.
Игольчатая электромиография (иЭМГ) - выявляет первично-мышечный тип поражения (снижение амплитуды и длительности потенциалов двигательных единиц). В отдельных случаях регистрируются потенциалы увеличенной амплитуды, что связано с наличием атрофированных и гипертрофированных мышечных волокон и повышением их плотности [41].
МРТ скелетных мышц и сердца позволяет визуализировать отек, фиброз и жировую инфильтрацию, определить участки для биопсии и оценить динамику. Метод дает представление о структуре мышц, эффективности лечения и течении заболевания [26; 30].
ЭКГ и ЭхоКГ - обязательны для раннего выявления кардиомиопатии.
УЗИ мышц - дополняет картину, выявляя изменение структуры мышц и повышение эхогенности.
3. Морфологическое исследование: биопсия мышц с иммуногистохимией позволяет оценить наличие дистрофина и степень фиброза [21].
4. Молекулярно-генетическая диагностика - «золотой стандарт» - направлена на поиск делеций, дупликаций и точечных мутаций в гене DMD с обязательным анализом рамки считывания, что позволяет дифференцировать МДБ от МДД [9; 42].
Перспективные биомаркеры
Креатинфосфокиназа (КФК) и её мышечная изоформа КФК-ММ остаются основными скрининговыми маркерами дистрофинопатий. Параллельно изучаются новые биологические маркеры, к числу кандидатных белков относятся: карбоангидраза III (СА3), обогащённая в медленных фибриллах; митохондриальная малатдегидрогеназа MDH2; лёгкая цепь миозина MYL3; тропонин скелетных мышц (STnI); белок, связывающий жирные кислоты (FABP3); белок М-линии миомезин (MYOM3). В качестве потенциальных биомаркеров кардиомиопатии при дистрофинопатиях обсуждаются cTnC и cTnI [43].
Особого внимания заслуживает титин - гигантский белок, который обеспечивает эластичность и растяжимость мышц. Его уровень в моче коррелирует со снижением мышечной силы, потерей способности к самостоятельной ходьбе и степенью поражения скелетных и сердечных мышц. Это делает мочевой титин перспективным неинвазивным биомаркером тяжести заболевания. В одном из исследований показано различие уровня мочевого титина между группами МДБ и МДД, однако эти данные требуют подтверждения в более крупных выборках [44].
Ирисин - полипептидный миокин, секретируемый скелетными мышцами, - рассматривается как кандидатный биомаркер мышечной атрофии. Показано, что его концентрация снижается у малоподвижных пациентов и возрастает при физической нагрузке [45]. Изучается роль микроРНК (miR-206 и miR-31) как потенциальных регуляторов экспрессии дистрофина; IL17B предложен в качестве кандидатного биомаркера регенерации мышечных волокон [20]. Активно изучается ось «кишечник – мышцы», Russo и соавторы (2024) в обзоре описывают, что дисбиоз кишечной микробиоты может негативно влиять на мышечную массу и функцию [46]. Совокупность перечисленных показателей требует дальнейшей валидации в проспективных исследованиях; в настоящее время их нельзя рассматривать как утверждённую панель биомаркеров для клинического применения.
Дифференциальная диагностика
На ранних стадиях клиническая картина мышечной дистрофии Беккера может имитировать конечностно-поясные мышечные дистрофии (КПМД), болезнь Помпе с поздним началом и воспалительные миопатии. Основные дифференциально-диагностические критерии МДБ и КПМД включают тип наследования (Х-сцепленный vs аутосомный), частоту вовлечения сердца (характерна для МДБ, реже встречается при КПМД) [2; 13] и характерный клинический паттерн - псевдогипертрофию икроножных мышц и слабость разгибателей шеи [26]. В отличие от МДД, при которой дистрофин практически отсутствует, при МДБ сохраняется его частичный синтез, что обусловливает более лёгкое течение заболевания и более позднюю потерю способности к самостоятельной ходьбе [12; 13]. Когнитивные нарушения при КПМД наблюдаются редко, за исключением α-дистрогликанопатий. Болезнь Помпе с поздним началом (дефицит кислой α-глюкозидазы) проявляется проксимальной слабостью и дыхательными нарушениями. Окончательный диагноз устанавливается на основании снижения активности фермента в сухой капле крови или в культуре фибробластов с последующим молекулярно-генетическим подтверждением. Воспалительные миопатии отличаются от МДБ острым или подострым началом, наличием воспалительных инфильтратов при биопсии мышц, а также типичными лабораторными маркерами (повышение СОЭ, С-реактивного белка, наличие миозит-специфических антител) и отсутствием Х-сцепленного характера наследования.
Решающим методом дифференциальной диагностики является молекулярно-генетическое исследование: при МДБ выявляются мутации в гене DMD, тогда как для верификации КПМД требуется секвенирование широкого спектра генов (NGS-панели), ассоциированных с КПМД, или полноэкзомное секвенирование [9]. Тщательный анализ семейного анамнеза, клинической картины, лабораторных и генетических данных позволяет достоверно дифференцировать МДБ от других нервно-мышечных заболеваний [30].
Терапевтические стратегии
На сегодняшний день не существует утверждённой патогенетической терапии, специфичной для МДБ. Большинство разрабатываемых подходов заимствованы из клинических исследований при МДД и проходят разные стадии доклинической и клинической оценки. В зависимости от степени готовности к клиническому применению все современные стратегии можно разделить на три группы: методы, одобренные для МДД и потенциально применимые при МДБ; методы, находящиеся в клинических испытаниях, и экспериментальные подходы на доклинической стадии [11; 47].
В таблице 2 представлена сводная характеристика терапевтических стратегий с указанием стадии разработки и ограничений. Ниже приведено более подробное описание каждой группы.
Таблица 2
Терапевтические стратегии при дистрофинопатии
|
Метод |
Механизм действия |
Стадия разработки/доступность |
Применимость при МДБ |
Основные ограничения |
|
Пропуск экзонов (этеплирсен, голодирсен, касимерсен, вилтоларсен) |
Антисмысловые олигонуклеотиды для восстановления рамки считывания |
FDA: ускоренное одобрение (все четыре препарата); EMA: не одобрены; РФ: закупка фондом «Круг добра» (этеплирсен, голодирсен, вилтоларсен) |
Формально возможен при наличии мишень-специфичной мутации, однако эффективность и безопасность при МДБ не подтверждены |
Высокая стоимость; ограниченная эффективность в кардиомиоцитах |
|
Генная терапия микродистрофином (Элевидис/SRP-9001; российский GNR-097) |
Доставка укороченной копии гена DMD с помощью AAV-вектора |
FDA: одобрение для пациентов с МДД в возрасте от 4 лет, сохранивших способность ходить, с подтверждённой мутацией гена DMD; EMA: отказано в регистрации; РФ: Элевидис - закупка фондом «Круг добра»; GNR-097 - КИ I–II фазы (Генериум) |
Препарат одобрен только для МДД; данных о безопасности и эффективности при МДБ нет |
Иммуногенность AAV, гепатотоксичность, миокардит; противопоказан при делециях экзонов 8/9 |
|
Индукция утрофина |
Фармакологическая стимуляция аутосомного паралога дистрофина |
Доклинические исследования |
Потенциально применим без генетической манипуляции |
Эффективность в сердечной мышце не доказана |
|
Считывание стоп-кодонов (аталурен) |
Преодоление преждевременной терминации трансляции при нонсенс-мутациях |
EMA: отказано в продлении (31.03.2025); FDA: не одобрен; РФ: доступен через фонд «Круг добра» |
Формально возможен только при нонсенс-мутациях (5–15% пациентов), однако наличие такой мутации не подтверждает эффективность при МДБ |
Эффективность не подтверждена в КИ |
|
Редактирование генома CRISPR/Cas9 |
Удаление мутированных экзонов/интронов с восстановлением рамки |
Доклинические исследования (животные модели) |
Требуется валидация |
Иммуногенность Cas9, офф-таргет эффекты |
|
Клеточная терапия (iPSC) |
Трансплантация дифференцированных миобластов |
Доклинические исследования (in vitro) |
Используется как платформа для моделирования и скрининга |
Низкая выживаемость, фиброз, иммунные реакции, опухолевый потенциал |
|
Кортикостероиды (преднизолон, дефлазакорт) |
Противовоспалительное, антифибротическое действие |
Стандарт терапии МДД |
Данных об эффективности нет |
Побочные эффекты (остеопороз, задержка роста) |
|
Энерготропные препараты (L-карнитин, коэнзим Q10) |
Коррекция митохондриальной дисфункции |
Не входят в стандарты терапии МДД; данные противоречивы |
Данные ограничены единичными наблюдениями |
Требуют подтверждения в контролируемых исследованиях |
Примечание: FDA - Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США; EMA - Европейское агентство по лекарственным средствам; РФ - Российская Федерация; КИ - клинические испытания; AAV - аденоассоциированный вирус; iPSC - индуцированные плюрипотентные стволовые клетки.
Методы восстановления функции дистрофина
Ключевым направлением генетической коррекции при МДБ является восстановление синтеза функционального белка дистрофина. Трудности разработки препаратов для лечения мышечной дистрофии Беккера связаны с особенностями гена DMD - самого большого в геноме человека, а также с крупными размерами белка дистрофина (427 кДа). При МДБ дистрофин, несмотря на повреждения, сохраняет либо значительную, либо меньшую биохимическую функцию [47].
Наиболее разработанный подход - пропуск экзонов (exon skipping) с использованием антисмысловых олигонуклеотидов, которые восстанавливают рамку считывания гена DMD при определённых делециях. Эта стратегия особенно перспективна для пациентов с мутациями, при которых тяжёлый фенотип МДД можно «преобразовать» в более лёгкий фенотип МДБ. Развивается генная терапия, основанная на доставке укороченных, но функционально активных копий гена дистрофина - микродистрофина - с помощью аденоассоциированных вирусных векторов (AAV). Доклинические исследования демонстрируют обнадёживающие результаты, однако сохраняются нерешённые проблемы: иммуногенность вектора, ограниченная ёмкость AAV-капсида и необходимость долгосрочного мониторинга безопасности [31; 42].
Технология редактирования генома с использованием системы CRISPR/Cas9 позволяет удалять мутированные экзоны или фланкирующие их интроны с последующим восстановлением рамки считывания. В настоящее время эта стратегия исследуется на животных моделях дистрофинопатий, демонстрируя частичное восстановление экспрессии дистрофина в скелетных и сердечных мышцах [48]. Для пациентов с нонсенс-мутациями, приводящими к преждевременной терминации трансляции, рассматривается возможность применения препаратов, индуцирующих считывание стоп-кодонов, что позволяет синтезировать полноразмерный белок, несмотря на наличие мутации [42].
Важным направлением является также индукция утрофина - аутосомного паралога дистрофина (его масса 395 кДа, кодируется геном UTRN), который у здоровых людей экспрессируется преимущественно в нервно-мышечных синапсах, однако при дефиците дистрофина его гиперэкспрессия на всей поверхности мышечного волокна способна функционально компенсировать отсутствие дистрофина. Разработка фармакологических модуляторов утрофина рассматривается как многообещающий подход к патогенетической терапии, не требующий генетической манипуляции. Разрабатываемые модуляторы утрофина действуют через различные механизмы: прямая транскрипционная активация промотора UTRN с помощью малых молекул, активация сигнального пути p38 (анизомицин), антагонизм арил-углеводородного рецептора (AhR) с повышением экспрессии утрофина, а также посттранскрипционная регуляция. Несмотря на многообещающие доклинические данные, все перечисленные соединения находятся на ранних стадиях разработки, и их эффективность в сердечной мышце, в отличие от скелетной, пока не доказана [15].
Патогенетическая и симптоматическая терапия
Помимо генетических подходов, существенное значение имеет терапия, направленная на замедление прогрессирования мышечной слабости, предотвращение контрактур и коррекцию вторичных метаболических нарушений. Кортикостероиды (преднизолон, дефлазакорт) применяются при дистрофинопатиях, однако убедительных доказательств их эффективности при МДБ не получено [30; 31]. В единичных наблюдениях описан положительный эффект энерготропных препаратов (L-карнитина и коэнзима Q10) на МРТ-картину мышц у некоторых пациентов с МДБ, однако эти данные носят предварительный характер и требуют подтверждения в контролируемых исследованиях [23; 49]. Поскольку кардиомиопатия развивается у большинства пациентов и остаётся ведущей причиной смерти, кардиопротективная поддержка становится обязательным компонентом терапии. Назначение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, бета-адреноблокаторов и антагонистов альдостерона замедляет прогрессирование сердечной недостаточности. При терминальной стадии рассматривается трансплантация сердца. Физическая реабилитация и ортезирование поддерживают подвижность суставов, предотвращают контрактуры и продлевают функциональную независимость пациентов с МДБ [30].
Клеточная терапия и перспективные направления
Индуцированные плюрипотентные стволовые клетки (iPSC) служат прежде всего платформой для моделирования заболевания in vitro и скрининга лекарственных препаратов и не являются готовым терапевтическим инструментом. Аутологичная трансплантация iPSC-производных миобластов может снизить риск иммунных осложнений, однако остаются нерешённые вопросы: эффективная дифференцировка, выживаемость и интеграция клеток [50]. Это направление находится пока на ранних этапах исследований.
Таким образом, терапия МДБ сегодня - это активный поиск патогенетических подходов, находящихся на разных стадиях разработки: от доклинических экспериментов до ранних клинических испытаний. Это позволяет с осторожным оптимизмом говорить об улучшении прогноза и качества жизни пациентов с данной формой дистрофинопатий.
Заключение
Мышечная дистрофия Беккера - дистрофинопатия с широким спектром клинических проявлений: от бессимптомного повышения КФК до тяжёлых форм с ранней инвалидизацией. Сохранение частичного синтеза дистрофина отличает МДБ от МДД и определяет более благоприятный прогноз для двигательной функции. Кардиомиопатия при этом остаётся ведущей причиной смерти и требует пожизненного наблюдения вне зависимости от степени мышечной слабости. Диагностика МДБ должна включать молекулярно-генетический анализ гена DMD и инструментальную оценку состояния скелетных и сердечной мышц.
Эффективная патогенетическая терапия МДБ на настоящий момент не разработана. Препараты для пропуска экзонов, генной терапии микродистрофином и редактирования генома исследуются в первую очередь для МДД, а их эффективность при МДБ не подтверждена. Клиническое применение этих методов ограничено иммуногенностью векторов, сложностью доставки в кардиомиоциты и нерешёнными вопросами долгосрочной безопасности. Отдельная задача - поиск валидированных биомаркеров для мониторинга заболевания.
Перспективные направления исследований связаны с изучением генетических модификаторов, определяющих вариабельность фенотипа, разработкой комбинированных схем терапии и более глубоким пониманием роли дистрофина в мышечной ткани и центральной нервной системе.
Конфликт интересов
Финансирование
Библиографическая ссылка
URL: https://www.science-education.ru/article/view?id=34734 (дата обращения: 25.10.2026).
DOI: https://doi.org/10.17513/spno.34734
