Введение

В последние десятилетия существенно выросло внимание исследователей к заболеваниям поджелудочной железы (ПЖ) и их значению в формировании метаболического синдрома (МС). Поджелудочная железа является органом эндокринной и экзокринной секреции и участвует в регуляции углеводного, липидного и белкового обменов. В свою очередь нарушение этих обменов ведет к формированию такого состояния, как неалкогольная жировая болезнь поджелудочной железы (НАЖБПЖ). Это патологическое состояние может быть рассмотрено как один из компонентов МС. По данным различных исследований, распространённость НАЖБПЖ варьирует в пределах 12,9–35%, в зависимости от популяции, возраста, пола, методов диагностики и наличия сопутствующих факторов риска, таких как ожирение, сахарный диабет (СД) 2 типа и гиперлипидемия [1-3]. Исследования также показывают тесную взаимосвязь между неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП) и НАЖБПЖ, при этом их сочетание наблюдается в 70% случаев [4-6]. Данные подтверждают, что наличие одного заболевания может служить предиктором развития другого, что подчеркивает важность комплексного подхода в диагностике и лечении этих состояний.

В последние годы особую актуальность приобретает изучение НАЖБПЖ, которую рассматривают как возможный гастроэнтерологический кластер, способный войти в состав МС [1; 7]. Данный вопрос вызывает повышенный интерес у ученых на фоне растущей заболеваемости метаболическими расстройствами и повышенного внимания к липидным нарушениям в рамках МС. Развитие НАЖБПЖ тесно связано с инсулинорезистентностью и липотоксичностью, типичными компонентами МС. В исследованиях сообщается, что распространённость метаболического синдрома среди пациентов с НАЖБПЖ составляет 59,2–76,9% [8]. Это подчеркивает значимость НАЖБПЖ как ключевого звена в патогенезе метаболических нарушений и ее роль в развитии более сложных заболеваний, таких как СД 2 типа, хронический панкреатит, острый панкреатит, аденокарцинома поджелудочной железы, а также необходимость раннего выявления и эффективного лечения данной патологии [9]. Таким образом, раннее выявление НАЖБПЖ и коррекция факторов риска МС могут существенно снизить вероятность прогрессирования заболевания и развития осложнений. Важно отметить, что НАЖБПЖ пока не включена в официальный список диагнозов Международной классификации болезней (МКБ), что создает значительные трудности в стандартизации диагностики, эпидемиологических исследований и разработке единых критериев лечения. Отсутствие официального признания патологии в МКБ существенно ограничивает возможности систематизированного анализа данных о заболевании и снижает эффективность междисциплинарного взаимодействия врачей различных специальностей. Следовательно, углубление научных исследований и активное обсуждение вопросов патогенеза диагностики и лечения НАЖБПЖ приобретают первостепенную актуальность для медицинского сообщества.

Цель исследования

Обобщить и систематизировать современные данные о патогенезе неалкогольной жировой болезни поджелудочной железы, проанализировать ее взаимосвязь с метаболическим синдромом и его компонентами, а также оценить роль НАЖБПЖ как самостоятельного панкреатического проявления метаболических нарушений и перспективной терапевтической мишени.

Материалы и методы исследования

Поиск, определение критериев включения/исключения, отбор и анализ литературных данных осуществлялись в соответствии с принципами, изложенными в руководстве PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses) [10]. Поиск зарубежной литературы по патогенезу НАЖБПЖ проведен с использованием поисковых систем баз данных PubMed, Scopus, Web of Science. Отечественные работы взяты из базы данных eLIBRARY. Было проанализировано 86 источников на английском и русском языках, опубликованных с 2004 по 2026 год, с преимущественным выбором публикаций не старше 10 лет. Анализ литературных данных был сосредоточен на исследованиях, посвященных патогенезу НАЖБПЖ, работах, изучающих взаимосвязь НАЖБПЖ, компонентов МС и неалкогольной жировой болезни печени, а также метаанализах и систематических обзорах, которые раскрывают патофизиологические механизмы и клинические проявления НАЖБПЖ. После применения критериев включения для детального анализа было отобрано 40 наиболее соответствующих теме исследования источников из открытого доступа.

Результаты исследования и их обсуждение

Согласно анализу существующих источников, корреляция между весом поджелудочной железы и общей массой тела была впервые описана в 1926 году J. H. Schaefer. В 1933 году R. F. Ogilvie была описана патология, характеризующаяся повышенным содержанием жира в поджелудочной железе [11]. В дальнейшем учеными были сформулированы различные определения повышенного содержания жира в ПЖ, различающиеся в основном морфологической основой происходящих изменений: жировое замещение, липоматоз, стеатоз, неалкогольная жировая болезнь (жировая инфильтрация), неалкогольный жировой стеатопанкреатит, липоматозная псевдогипертрофия. Только в последние десятилетия исследователи начали активное изучение процессов, лежащих в основе жировой инфильтрации поджелудочной железы [12-14].

НАЖБПЖ определяется как жировая инфильтрация ПЖ вследствие ожирения при отсутствии потребления алкоголя в панкреотоксичных дозах, то есть более 40г чистого этанола в сутки для мужчин и более 20г для женщин [8].

В таблице представлена классификация основных факторов, оказывающих влияние на развитие НАЖБПЖ.

Этиологические факторы неалкогольной болезни поджелудочной железы

Примечание: составлено авторами на основе источника [15].

Анализ представленных факторов подтверждает полиэтиологическую природу неалкогольной жировой болезни поджелудочной железы (НАЖБПЖ). Эффективная профилактика и терапия требуют учета всех возможных причин и особенностей течения заболевания, включая индивидуальную генетику, образ жизни и воздействие внешних факторов, учитывая различия полов и возрастных категорий. Так, согласно результатам исследования T. Yu, НАЖБПЖ чаще диагностируется у мужчин в возрасте 40–49 лет [16].

Исследования показали, что НАЖБПЖ представляет собой не только определенное морфологическое состояние, но и сложный патофизиологический процесс, который тесно связан с системными метаболическими нарушениями, такими как ожирение, инсулинорезистентность и воспаление.

За последние пятьдесят лет рацион питания людей претерпел значительные изменения, включая увеличение потребления калорий, насыщенных жиров и углеводов, что стало одним из ключевых факторов, способствующих нарушению обмена веществ [17-19]. Эти изменения негативно влияют на метаболизм липидов и углеводов, а также приводят к инсулинорезистентности, что играет важную роль в развитии НАЖБПЖ.

Согласно современным представлениям, существуют две доминирующие теории происхождения инсулинорезистентности (ИР). Первая теория рассматривает ИР как результат воспалительных процессов и накопления висцерального жира, сопровождающих ожирение. Вторая гипотеза выдвигает предположение, что именно избыток инсулина в крови (гиперинсулинемия) ведет к развитию инсулинорезистентности, при которой ожирение проявляется как один из вторичных симптомов. В результате ИР формируется гипергликемия, нарушается липидный обмен, возникает ожирение, развиваются хроническое воспаление и окислительный стресс [20; 21].

Отдельное значение в патогенезе НАЖБПЖ уделяется жировой ткани как отдельному звену, проявляющему высокую эндокринологическую активность. Эндокринная функция адипоцитов реализуется через выработку адипокинов, таких как лептин и адипонектин. Адипокины являются специфичными белками, обладающими гормоноподобной активностью, именно они участвуют в контроле пищевого поведения, отвечая за формирование чувства голода и насыщения. Адипоцитарная ткань также способна синтезировать и другие гормоны: резистин, апелин, оментин, висфатин, а также ангиопоэтин-подобный протеин-4 [3; 9; 22]. Путем секреции фактора роста фибробластов, инсулинподобного фактора роста, трансформирующих и гепатоцитарных факторов роста, а также макрофагального колониестимулирующего и сосудистого эндотелиального факторов адипоциты стимулируют клеточную пролиферацию и процессы васкуляризации [23; 24]. Помимо этого, адипоциты участвуют в регуляции воспалительного процесса, продуцируя при этом провоспалительные и противовоспалительные интерлейкины (ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, ИЛ-15, ИЛ-18), фактор, ингибирующий миграцию макрофагов, воспалительный белок макрофагов, а также различные факторы активации системы комплемента и белков острой фазы, ингибитор активатора плазминогена, С-реактивный белок, гаптоглобин и сывороточный амилоид А [22; 25; 26]. В условиях персистирующего профицита калорий возможности жировой ткани по депонированию свободных жирных кислот (СЖК) истощаются, что приводит к эктопическому отложению липидов в периферических неадипоцитарных структурах и висцеральных органах, включая поджелудочную железу, печень и скелетную мускулатуру. Подобные изменения вызывают гипертрофические процессы в тканях и инициируют хроническое малоинтенсивное воспаление, сопровождающееся усиленным синтезом преимущественно провоспалительных цитокинов [3; 6; 9]. Согласно различным исследованиям, внутриклеточный избыток триглицеридов и неэстерифицированных жирных кислот запускает каскад липотоксических повреждений. Этот процесс индуцирует стресс эндоплазматического ретикулума, митохондриальное разобщение и окислительный стресс, что приводит к нарушению строения и функции клеточных мембран, тем самым провоцируя воспаление и гибель клетки [27-29].

Учитывая провоспалительный вклад жировой ткани в процесс формирования НАЖБПЖ и нарушение липидного обмена с повышением уровня триглицеридов, важно отметить, что при воспалительном процессе происходит инфильтрация поджелудочной железы нейтрофилами и макрофагами [30]. В свою очередь, макрофаги продуцируют провоспалительные факторы и миелопероксидазу, тем самым усиливая воспалительный процесс [11].

С гистологической точки зрения накопление жира происходит межклеточно посредством инфильтрации адипоцитов внутридольковой области как в ацинарных, так и в островковых клетках [5]. В современных исследованиях описаны интралобулярный и интерлобулярный гистологические типы адипоцитарной инфильтрации ПЖ. Интралобулярная форма соответствует диффузному распределению жировых капель во внутридольковой структуре органа, в то время как интерлобулярная отражает беспорядочное скопление СЖК в междольковых промежутках [31]. Согласно литературным данным, при стеатозе печени жир накапливается непосредственно в гепатоцитах, при этом жировая инфильтрация ПЖ происходит с накоплением триглицеридов исключительно в панкреатических адипоцитах, вне β-клеток [32]. В различных источниках встречается информация, что β-клетки ПЖ резистентны к жировой инфильтрации [3; 27; 29]. Однако они оказываются уязвимыми перед липотоксичным воздействием повышенных концентраций СЖК. Помимо этого, важным фактором повреждения β-клеток выступают свободные радикалы, генерирующиеся в условиях окислительного стресса, а также воспалительные медиаторы, выделяемые жировой тканью [9; 33; 34]. В условиях выраженной локальной липотоксичности и эктопического накопления липидов α-клетки, в отличие от β-клеток, демонстрируют высокую устойчивость к метаболическому стрессу и индуцированному апоптозу. Данная резистентность молекулярно детерминирована повышенной экспрессией генов антиоксидантной защиты, а также наличием протективных антиапоптотических белков. В результате прогрессирующей гибели и дедифференцировки β-клеток утрачивается их паракринный эффект, что приводит к автономной гиперсекреции глюкагона альфа-клетками. Хроническая гиперглюкагонемия непрерывно стимулирует печеночный глюконеогенез и гликогенолиз, необратимо усугубляя системную гипергликемию. Постоянный избыток глюкагона в условиях тканевой инсулинорезистентности блокирует утилизацию глюкозы скелетными мышцами. Одновременно с этим избыточная концентрация нутриентов активирует каскад липогенеза de novo, превращая циркулирующие сахара в новые пулы триглицеридов, которые повторно депонируются в эктопических очагах. Современные генетические и молекулярно-биологические исследования выявили важную роль серин/треонинкиназы 25 (STK-25) в патогенезе НАЖБПЖ. Избыточная экспрессия STK-25 в тканях ПЖ подавляет активность ферментов бета-окисления жирных кислот и одновременно активирует ферменты de novo липогенеза (например, синтазу жирных кислот - FAS). Это усугубляет внутриклеточный стеатоз и потенцирует воспалительный ответ через активацию JNK-киназы [35; 36].

Таким образом, патогенез НАЖБПЖ можно описать как совокупность протекающих вышеописанных процессов. В первую очередь, формирование НАЖБПЖ происходит на фоне избыточного питания, которое приводит к ИР, ожирению и гипергликемии. Процесс ожирения характеризуется отложениями жира не только в подкожной клетчатке, но и возможностью смещаться в висцеральное депо, например в междольковое пространство ПЖ. Висцеральная жировая ткань, в свою очередь, продуцируя провоспалительные факторы, приводит к формированию воспаления, окислительного стресса, что вызывает стеатопанкреатит. Вследствие длительного воспаления происходит гибель клеток, которая приводит к их жировому замещению и фиброзу. Таким образом, формируется экзокринная и эндокринная недостаточность ПЖ, приводящая к вторичной гипергликемии, инсулинорезистентности и усугублению нарушения метаболических процессов. Накопление триглицеридов и свободных жирных кислот непосредственно в бета-клетках островков Лангерганса приводит к развитию феномена глюколипотоксичности. Высокие концентрации церамидов подавляют транскрипцию гена инсулина и гена глюкокиназы, блокируя нормальную глюкозозависимую секрецию гормона. Кроме того, паракринное воздействие воспалительных медиаторов из окружающего интерстициального жира индуцирует апоптоз бета-клеток, уменьшая их общую массу. В результате этого формируется стойкая относительная, а затем и абсолютная инсулиновая недостаточность, замыкающая порочный круг МС и приводящая к манифестации СД2. Данный патофизиологический каскад усиливает тяжесть течения метаболического синдрома, который, в свою очередь, негативно воздействует на внутриклеточные биохимические процессы в клетках поджелудочной железы, замыкая, таким образом, цикл взаимно усиливающихся негативных эффектов [5; 8; 37].

Процессы, протекающие при формировании НАЖБПЖ, в то же время являются компонентами метаболического синдрома. Проведенные в Южной Корее исследования подтвердили, что у пациентов с НАЖБПЖ имеется выраженное накопление жировой ткани в ацинарных клетках, сопровождающееся снижением чувствительности к инсулину. Кроме того, результаты исследований показали, что жировая дистрофия поджелудочной железы имеет сильную корреляцию с метаболическим синдромом [38]. Исследования китайской популяции на предмет распространенности НАЖБПЖ и его связи с НАЖБП, диабетом и кардиометаболическими факторами риска также подтвердили связь патологии с МС. Согласно исследованиям, НАЖБПЖ – независимый предиктор наличия диабета, что подтверждает факт самостоятельной роли патологии в развитии метаболических нарушений [39]. Более позднее исследование китайской популяции зафиксировало тесную взаимосвязь НАЖБПЖ со всеми компонентами МС, включая центральное ожирение, сахарный диабет, стеатоз печени и гипертриглицеридемию. Результаты подтвердили, что инсулинорезистентность является центральным механизмом метаболического синдрома и играет ключевую роль в развитии НАЖБПЖ, способствуя нарушению липидного обмена и накоплению жиров в ткани ПЖ [2]. Ожирение усугубляет эти процессы, увеличивая продукцию провоспалительных цитокинов, и тем самым усиливает воспаление в тканях ПЖ [40].

Заключение

На основе проведенного системного анализа научной литературы можно сделать вывод, что неалкогольная жировая болезнь поджелудочной железы является не просто морфологическим маркером ожирения, а самостоятельным и патогенетически значимым звеном метаболического синдрома. Развитие данной патологии носит полиэтиологический характер, в основе которого лежит избыточное питание, через механизмы системной инсулинорезистентности приводящее к эктопическому депонированию триглицеридов в междольковом и внутридольковом пространстве органа. Ключевыми звеньями липотоксического каскада при НАЖБПЖ выступает локальный окислительный стресс, митохондриальная дисфункция и стресс эндоплазматического ретикулума, усугубляемые инфильтрацией ткани макрофагами и нейтрофилами с последующей гиперпродукцией провоспалительных адипокинов и цитокинов.

Неалкогольная жировая болезнь поджелудочной железы и метаболический синдром имеют общую направленность в патогенезе. Общие молекулярные механизмы запускаются метаболическим стрессом и длительным вялотекущим воспалением, которые индуцируют апоптоз и дедифференцировку высокочувствительных β-клеток островкового аппарата. В то же время α-клетки демонстрируют высокую устойчивость к метаболическому стрессу. Развивающаяся в результате утраты паракринного контроля автономизация и гиперсекреция глюкагона непрерывно стимулируют печеночный глюконеогенез. Данный процесс усугубляет системную гипергликемию, блокирует утилизацию глюкозы мышцами и повторно активирует каскад липогенеза de novo, превращая циркулирующие сахара в новые пулы триглицеридов для эктопического депонирования.

Серьезным барьером для практического здравоохранения остается отсутствие данной патологии в официальной Международной классификации болезней (МКБ). Это существенно ограничивает возможности стандартизации лучевой диагностики, междисциплинарного взаимодействия врачей и разработки единых протоколов лечения. В связи с этим разработка экспериментальных моделей и исследование принципов раннего скрининга неалкогольной жировой болезни поджелудочной железы, а также разработка патогенетической терапии остаются приоритетными задачами, направленными на предотвращение экзо- и эндокринной недостаточности поджелудочной железы