В настоящее время широко используются соотношения «структура-свойство», которые позволяют предсказывать физико-химические свойства веществ [1, 2]. Характеристика распределения органических веществ в двухфазной системе октанол/вода - липофильность (log P) является физико-химическим параметром, который необходим для изучения способности транспорта лекарственных средств через клеточные мембраны [4, 5]. Величина log P является универсальным параметром для описания гидрофобности биологически активных веществ, их токсичности, абсорбции и распределения в различных системах организма [3, 7]. Вещества с большим значением log P высоколипофильны и легко преодолевают клеточную мембрану, а вещества с низким значением log P не способны к проникновению в клетку пассивной диффузией [6].

В этой работе мы предложили исследовать зависимость констант липофильности от квантово-химических параметров структурных фрагментов N-алкилзамещенных производных антраниловой кислоты (22 соединения).

R= H, R₁= NHCH₂CH=CH₂, R₂= H, R₃= COCH₂CH₂CH₃ (I); R= H, R₁= OH, R₂= H, R₃= COCH₂Cl (II); R= Br, R₁= NH₂, R₂= H, R₃= COCH₂CH₃ (III); R= Br, R₁= NH₂, R₂= H, R₃= COCH₂Cl (IV); R= Br, R₁= NH₂, R₂= H, R₃= COCH₂CH₂CH₂Cl (V); R= Br, R₁= NHCH₂CH=CH₂, R₂= H, R₃= COCH₂Cl (VI); R= Br, R₁= NHCH₂CH=CH₂, R₂= H, R₃= COCH₂CH₂Cl (VII); R= H, R₁= NHCH₂CH=CH₂, R₂= H, R₃= COCONHCH₂CH=CH₂ (VIII); R= H, R₁= OH, R₂= H, R₃= COCONHCH₂CH=CH₂ (IX); R= H, R₁= OH, R₂= H, R₃= COCH₃ (X); R= H, R₁= OH, R₂= H, R₃= COCOOC₂H₅ (XI); R= H, R₁= OH, R₂= H, R₃= CH₂CH=CH₂ (XII); R= H, R₁= OH, R₂= COCH₃, R₃= CH₂CH=C(Cl)CH₃ (XIII); R= H, R₁= OH, R₂= COCH₃, R₃= CH₂CH=CH₂ (XIV); R= H, R₁= NH₂, R₂= H, R₃= CH₂CH=CH₂ (XV); R= H, R₁= NHC₆H₄(2-CH₃), R₂= H, R₃= CH₂CH=C(Cl)CH₃ (XVI); R= H, R₁= NHC₆H₄(4-Br), R₂= H, R₃= CH₂CH=CH₂ (XVII); R= H, R₁= NHC₆H₄(4-Br), R₂= COCH₃, R₃= CH₂CH=C(Cl)CH₃ (XVIII); R= H, R₁= NHC₆H₄(4-ОCH₃), R₂= H, R₃= CH₂CH=C(Cl)CH₃ (XIX); R= H, R₁= NHC₆H₄(4-ОCH₃), R₂= COCH₃, R₃= CH₂CH=C(Cl)CH₃ (XX); R= H, R₁= NHC₆H₅, R₂= COCH₃, R₃= CH₂CH=C(Cl)CH₃ (XXI); R= Br, R₁= NH₂, R₂= H, R₃= COCH₃ (XXII).

Для изучения связи структуры с константами липофильности мы использовали из рассчитанных электронных параметров суммарные значения напряженности электрического поля Σ(Е), потенциала Σ(φ) и абсолютной величины заряда Σ(|q|) на атомах кислорода, азота, углерода и гидрофобного фрагмента Σ(Н). Структура гидрофобного фрагмента получена с помощью программы Ligand Scout 3,01. Указанный подход позволяет учесть структурные особенности исследуемого класса соединений и сводится к оценке влияния отдельных элементов структуры на липофильность. Квантово-химические параметры рассчитаны неэмпирическим методом Хартри - Фока в базисе 3-21G с полной оптимизацией геометрии молекул с помощью программы Gaussian 03.

В исследуемых рядах соединений с использованием программы Microsoft Excel рассчитаны коэффициенты линейной корреляции Пирсона, отражающие зависимость log P экспериментального (log P_эксп) от квантово-химических параметров: ΣС(E), ΣО(E), ΣN(E), ΣC(φ), ΣО(φ), ΣN(φ), ΣC(|q|), ΣO(|q|), ΣN(|q|), ΣH(E), ΣH(φ) и ΣH(|q|). Для дальнейшего изучения связи констант липофильности с квантово-химическими характеристиками были отобраны суммарные параметры, дающие наибольшие коэффициенты корреляции. С целью установления корреляционной зависимости между константой липофильности и квантово-химическими параметрами был проведен множественный линейный регрессионный анализ, в ходе которого были использовано 6 переменных: ΣО(E), ΣC(φ), ΣО(φ), ΣN(φ), ΣH(E) и ΣH(φ), которые характеризуют электронные свойства. Отбор переменных для уравнения регрессии проводили методом пошагового включения параметров, удовлетворяющих заданным уровням значимости статистических критериев. Помимо автоматической селекции, прибегали к принудительному включению параметров, обнаруживающих корреляционные связи с зависимой переменной log P_эксп. Всего было сгенерировано свыше 40 уравнений регрессии, из которых были отобраны 3 наиболее значимых уравнения (табл. 1).

Таблица 1 Корреляционные уравнения связи квантово-химических параметров с константами липофильности (log P _рассч) N-алкилзамещенных производных антраниловой кислоты

№	Уравнение регрессии	R	F	n
1	log P рассч = 1,326 - 3,814 × ΣО(E) + 0,0280 × ΣО(φ) + + 0,021 × ΣN(φ) + 0,00331 × ΣH(φ)	0,87	14,00	22
2	log P рассч = 1,491 - 3,57 × ΣО(Е) + 0,0220 × ΣО(φ) + +0,0295 × ΣN(φ) + 0,588 ×ΣH(E)	0,85	10,92	22
3	log P рассч = 1,081 - 2,968 × ΣО(Е) + 0,0062 × ΣC(φ) + + 0,0141 × ΣО(φ) + 0,0232 × ΣN(φ)	0,88	12,85	22

Для того, чтобы проверить прогнозирующую способность уравнений регрессии провели расчёт значений констант липофильности (log P _рассч) 13 соединений.

R₁= NHCH₂CH=CH₂, R₂= NHCOCH₂Cl (I); R₁= OH, R₂= NHCH₂CH=C(Cl)CH₃ (II); R₁= NH₂, R₂= NHCH₂CH=C(Cl)CH₃ (III); R₁= NHC₆H₅, R₂= NHCH₂CH=C(Cl)CH₃ (IV); R₁= NHC₆H₄(2-CH₃), R₂= N(COCH₃)CH₂CH=C(Cl)CH₃ (V); R₁= NHCH₂CH₂OH, R₂= NHCOCONHCH₂CH=CH₂ (VI); R₁= NHC₆H₄(3-CH₃), R₂= NHCH₂CH=C(Cl)CH₃ (VII); R₁= NHC₆H₄(4-CH₃), R₂= NHCH₂CH=C(Cl)CH₃ (VIII); R₁= NHC₆H₄(4-Br), R₂= N(COCH₃)CH₂CH=CH₂ (IX); R₁= NHC₆H₄(4-Cl), R₂= N(COCH₃)CH₂CH=CH₂ (X); R₁= NHC₆H₄(4-Cl), R₂= NHCH₂CH=CH₂ (XI); R₁= NHC₆H₄(3-CH₃), R₂= N(COCH₃)CH₂CH=C(Cl)CH₃ (XII); R₁= NHC₆H₄(4-CH₃), R₂= N(COCH₃)CH₂CH=C(Cl)CH₃ (XIII).

Полученные результаты по трём уравнениям для этих соединений приведены в таблице 2. Сопоставляя значения log P, представленные в таблице 2, можно отметить достаточно хорошую сходимость экспериментальных (log P_эксп) и расчётных величин (log P _рассч).

Таблица 2  Экспериментальные и теоретически рассчитанные константы липофильности N- алкилзамещенных производных антраниловой кислоты

Соединение	log P рассч, №			log Pэксп
	1	2	3
I	1,75	2,09	2,08	1,48
II	2,22	1,93	1,81	1,47
III	1,76	1,99	2,05	2,37
IV	2,72	2,96	3,02	2,70
V	2,47	2,71	2,84	2,70
VI	1,52	1,84	1,87	1,14
VII	2,78	3,05	3,11	2,82
VIII	2,78	3,05	3,11	2,71
IX	2,71	2,45	2,65	2,36
X	2,34	2,52	2,64	2,84
XI	2,67	2,86	2,93	2,25
XII	2,34	2,55	2,82	2,80
XIII	2,35	2,55	2,82	2,62

Соотношение прогнозируемых значений log P, рассчитанных и экспериментально определенных, наглядно иллюстрируют графики на рисунке 1.

Рисунок 1.

Представленная диаграмма рассеяния для уравнения №3 удовлетворительно описывает зависимость расчётных и экспериментальных данных с коэффициентом множественной корреляции R = 0,85. Можно считать, что разработанное уравнение №3 вполне адекватно позволяет рассчитывать константы липофильности N- алкилзамещенных производных антраниловой кислоты.

Таким образом, полученные корреляционные уравнения могут быть использованы для ориентировочного прогнозирования значений log P для соединений, которые планируются в дальнейшем синтезировать.

Рецензенты:

• Михайловский А. Г., д.фарм.н., профессор, зав. кафедрой неорганической химии, ГБОУ ВПО ПГФА Минздравсоцразвития России, г. Пермь.
• Игидов Н. М., д.фарм.н., профессор кафедры органической химии, ГБОУ ВПО ПГФА Минздравсоцразвития России, г. Пермь.