Введение. Синдром свистящего дыхания у детей (wheezing-синдром в иностранной литературе) является неоднородным, причинами его возникновения могут быть различные заболевания: хронический риносинусит, гастроэзофагеальный рефлюкс, муковисцидоз, бронхолегочная дисплазиия, туберкулез, пороки развития дыхательных путей, аспирация инородного тела, синдромом первичной цилиарной дискенизии, врожденные пороки сердца. Однако чаще всего свистящие хрипы появляются в результате обструкции на фоне вирусных инфекций или при бронхиальной астме (БА) [2, 3, 4]. Проведение многочисленных когортных исследований с целью изучения wheezing-синдрома позволило выделить различные его фенотипы. Существует большое количество классификаций wheezing- фенотипов, однако группой экспертов ERS (Европейского респираторного сообщества) наиболее удобной для клинической практики и оценки эффективности различных терапевтических схем была признана классификация в зависимости от триггерного фактора: мультифакторные хрипы, причиной появления которых являются различные другие тригерры: аллергены, табачный дым, смех, плач, холодный воздух, респираторные инфекции [8], и эпизодические хрипы, характеризующиеся периодическим появлением на фоне респираторных инфекций. Чаще наблюдаются у детей дошкольного возраста [6, 7]. Частота возникновения этих хрипов уменьшается с возрастом, к 6 годам они обычно проходят.

Вопрос о необходимости и длительности применения ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС) у детей с wheezing-синдромом остается до настоящего времени открытым.

ИГКС, согласно рекомендациям GINA, очень часто назначаются детям в качестве пробной терапии для дифференциальной диагностики БА. Выраженное клиническое улучшение на фоне терапии бронхолитиками короткого действия и ИГКС и ухудшение после её прекращения говорят в пользу этого диагноза [4].

Систематический обзор рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований показал значительный положительный эффект ИГКС у детей с мультифакторными хрипами. В то же время эффективность ИГКС при эпизодических хрипах является спорной. Имеются результаты лишь нескольких небольших исследований, согласно которым только высокие дозы ИГКС (1600-3200 мкг в сутки по будесониду) могут быть полезны. Их применение во время обострений снижает на 50 % потребность в пероральном приеме стероидов, но не влияет на длительность госпитализации. Поддерживающая терапия беклометазоном в дозе 400 мкг в сутки не уменьшает количество и тяжесть эпизодов свистящего дыхания при эпизодических (вирусных) хрипах [5].

В настоящее время существует новый метод измерения сопротивления дыхательных путей методом кратковременного прерывания потока воздуха (RINT), который может применяться у детей дошкольного возраста и по своей специфичности и надежности не уступает стандартной классической спирометрии. Применение пробы с бронхолитиком позволяет проводить раннюю диагностику БА [1]. Таким образом, появилась возможность оценить эффективность и целесообразность пробной терапии ИГКС, широко используемой в настоящее время с диагностической целью.

Цель исследования: изучить клинические особенности и показатели функции внешнего дыхания у детей дошкольного возраста с эпизодическими свистящими хрипами, оценить эффективность и целесообразность назначения пробной терапии флутиказона пропионатом при данном фенотипе.

Материалы и методы исследования. В исследование было включено 112 детей (71 мальчик и 41 девочки) в возрасте от 3 до 5 лет с фенотипом эпизодических свистящих хрипов, имеющих 3 и более эпизода бронхообструкции в течение года в анамнезе, зафиксированных врачом в амбулаторной карте или истории болезни.

На первом этапе исследования всем пациентам было проведено обследование в соответствии с протоколом:

1. Оценка клинических симптомов и потребности в бронхолитиках. Родители пациента в течение 3 месяцев ежедневно оценивали выраженность симптомов в баллах и необходимость применения бронхолитиков короткого действия - сальбутамол (Вентолин®, GSK, Польша) в Дневнике контроля. На основании этих данных рассчитывалась средняя выраженность симптомов и среднее количество доз в день.
2. Определение показателей сопротивления дыхательных путей проводилось по стандартной методике RINT на спироанализаторе «Super Spiro» (фирма «Micro Medical», Великобритания). В качестве нормативных популяционных значений использовали показатели RINT, полученные в ходе ондоцентрового исследования «RINT: национальные нормативные значения», которое проводилось на базе детских дошкольных учреждений Волгограда [1].
3. Проведение пробы с бронхолитиком - ингаляция 2 доз (200 мкг) сальбутамола (Вентолин®, GSK, Польша). При снижении индекса RINTexp на 0,21 кПал-1с и более проба оценивалась как положительная, бронхиальная обструкция при этом считалась обратимой под воздействием бронхолитика, обследуемому ребенку выставлялся диагноз БА.

На втором этапе исследования в зависимости от результата пробы с бронхолитиком пациенты были разделены на 2 группы по 20 человек каждая (1 группа - с положительной пробой, выставлен диагноз БА), 2 группа - с отрицательной пробой). Всем пациентам в соответствии с рекомендациями GINA, 2011 была назначена пробная терапия флутиказона пропионатом (Фликсотид®, GSK, Польша) в дозе 100 мкг 2 раза в сутки на 3 месяца, ингаляционно через спейсер, с последующей отменой. Также дети применяли бронхолитики короткого действия по потребности - сальбутамол (Вентолин®, GSK, Польша). В случае прогрессирования симптомов на фоне острой респираторной инфекции (ОРИ) могли применяться системные кортикостероиды и симптоматическая терапия - жаропонижающие (препараты Парацетамола и Ибупрофена), мукорегуляторы (препараты Амброксола в возрастных дозах). При возникновении необходимости назначения дополнительных лекарств, отсутствия улучшений в состоянии ребенка в течение 3 дней, участие в исследовании прекращалось. Обследование детей проводилось исходно, через 3 месяца от начала лечения и через 3 месяца после отмены.

Критериями клинической эффективности терапии являлись: улучшение состояния ребенка (на основании изменения балльной оценки клинических симптомов), увеличение числа дней без симптомов, снижение потребности в бронхолитиках (среднее количество доз в день), уменьшение числа госпитализаций детей, потребовавших назначения системных кортикостероидов, улучшение показателей сопротивления дыхательных путей (RINTexp и ΔRINTexp), снижение бронхиальной гиперреактивности.

Обработку фактических данных осуществляли с помощью пакета программ STATISTICA 6.0 (StatSoft Inc., США). При оценке распределения значений количественных признаков с помощью критерия Шапиро-Уилка выявлено правильное распределение, поэтому анализ проводился методами параметрической статистики: вычислялись среднее арифметическое значение (М), стандартная ошибка среднего значения (m), среднеквадратическое отклонение (s). Результаты представлялись в виде (M±m) и M(s). Для оценки достоверности различий использовался параметрический критерий (Т-критерий Стьюдента). Статистически значимыми считались различия при p<0,05.

Результаты и обсуждение: Анализ клинических симптомов показал, что 106 детей в течение «вводного периода» исследования перенесли от 1 до 5 эпизодов ОРИ, сопровождавшихся появлением обструкции (в среднем 2, 3 эпизода). У 6 исследуемых проявлений wheezing-синдрома за этот период зафиксировано не было.

Кашель, затрудненное дыхание больше беспокоили детей в дневное время: средний балл выраженности дневных симптомов до начала терапии равнялся 3,07±0,03, ночных- 0,85±0,05 (p<0,001). Средняя продолжительность эпизодов бронхообструкции на фоне ОРИ составила 6, 7 дней. Госпитализация и назначение системных кортикостероидов потребовались 10,71 % детей (n=12). 8 участников исследования не применяли никакие препараты, а остальные пациенты использовали ингаляционные β2-агонисты короткого действия. Средняя потребность в короткодействующих бронхолитиках равнялась 0,65 дозы в день.

Среднее число бессимптомных дней в месяц составляло - 23,6±0,14, RINTexp - 0,9106(0,0212), ΔRINTexp - 0,1905 (0,0367). Положительная проба с бронхолитиком была зафиксирована у 17,85 % исследуемых (n=20), этим пациентам был поставлен диагноз БА. То есть у этих детей фенотип эпизодических свистящих хрипов фактически являлся фенотипом недиагносированной вирус-индуцируемой БА.

На втором этапе исследования в зависимости от результата пробы с бронхолитиком было выделено 2 группы по 20 человек каждая (1 группа - с положительной пробой (детям поставлен диагноз БА), 2 группа - с отрицательной пробой). Исходно не было выявлено статистически достоверных различий в выраженности дневных симптомов, количестве бессимптомных дней (p>0,05), но потребность в бронхолитиках (p<0,01) и средний балл ночных симптомов (p<0,05) были выше в 1 группе. Госпитализация с назначение системных кортикостероидов (СГКС) потребовалось 5 детям в 1 группе, и только 2 - во 2 группе.

На фоне терапии флутиказона пропионатом отмечалась положительная динамика симптомов wheezing-синдрома в 1 группе. Уменьшилась выраженность дневных симптомов на 31,52 % (p<0,05), ночных - на 85,23 %(p<0,05), потребность в бронхолитиках - на 88,4 %.(p<0,05). Число детей, которым потребовалась госпитализация и назначение системных кортикостероидов, практически не изменилось (до начала лечения - 5 детям, на фоне терапии - 4 детям). Через 3 месяца после отмены ингаляционных кортикостероидов была отмечена обратная динамика симптомов.

Во 2 группе показатели остались без статистически достоверной динамики (таблица 1).

Таблица 1

Динамика симптомов, числа бессимптомных дней и потребности в бронхолтитиках на фоне пробной терапии флютиказона пропионатом у детей дошкольного возраста с фенотипом эпизодических свистящих хрипов

Примечание: достоверность различий приведена по отношению к исходным показателям: *- p<0,05, ** - p<0,01, *** - p<0,01; достоверность различий по отношению к показателям 3 месяца (на фоне ИГКС): # - p <0,5, ## - p <0,01, ### - p <0,001; достоверность различий между группами ^- p<0,05, ^^ - p<0,01, ^^^ p <0,001.

Показатели сопротивления дыхательных путей в 1 группе на фоне терапии снизились: RINTexp на 13,2 % (p<0,001), а ΔRINTexp - на 7,96 % . Через 3 месяца после отмены терапии флутиказона пропионатом, показатель ΔRINTex p увеличился до 0,8603 (0,0342) (p<0,05). Во 2 группе статистически значимых изменений показателей на фоне терапии и после ее отмены зафиксировано не было (p>0,05) (таблица 2).

Таблица 2

Динамика показателей сопротивления дыхательных путей и ΔRINTexp у детей с фенотипом эпизодических свистящих хрипов на фоне терапии флутиказона пропионатом

Примечание: достоверность различий приведена по отношению к исходным показателям: * - p<0,05, ** - p<0,01, *** - p<0,01; достоверность различий по отношению к показателям 3 месяца (на фоне ИГКС): # - p <0,5, ## - p <0,01, ### - p <0,001; достоверность различий между группами ^ - p<0,05, ^^ - p<0,01, ^^^ p <0,001.

Заключение

Выполненное исследование позволяет сделать вывод о том, что фенотип эпизодических свистящих хрипов является неоднородным. У 17,85 % пациентов в результате исследования была отмечена положительная проба с бронхолитиком и диагностирована вирус-индуцированная БА.

Эффективность пробной терапии флутиказона пропионатом при фенотипе эпизодических свистящих хрипов различна: у детей с положительной бронхолитической пробой (при вирус-индуцируемой БА) на фоне пробной терапии флутиказона пропионатом достоверно отмечается уменьшение выраженности дневных, ночных симптомов, потребности в бронхолитиках, увеличение числа бессимптомных дней, а при отрицательной пробе статистически достоверных изменений этих показателей не зафиксировано.

На фоне пробной терапии флутиказона пропионатом достоверно улучшаются показатели сопротивления дыхательных путей только у детей с положительной бронхолитической пробой (с вирус-индуцируемой БА).

Таким образом, положительная динамика на фоне терапии флутиказона пропионатом отмечается только у пациентов с вирус-индуцируемой БА. Остальные же дети, в случае назначения пробной терапии ИГКС с диагностической целью, получают препарат, который не оказывает выраженного положительного влияния на такие показатели, как частота и выраженность симптомов wheezing-синдрома, не снижает потребности в бронхолитиках, не приводит к статистически достоверным изменениям показателей функций внешнего дыхания. Кроме того, в настоящее время вирус-индуцируемую БА можно диагностировать с помощью методики RINT и пробы с бронхолитиком, а дети с установленным диагнозом должны получать терапию в соответствии с рекомендациями Национальной программы, 2012 и учетом степени тяжести.

На основании этого можно сделать вывод, что назначение пробной терапии флутиказона пропионатом детям с фенотипом эпизодических свистящих хрипов с диагностической целью не является целесообразным, так как приводит к ситуациям, когда пациенты на протяжении долгого времени получают неэффективный при их состоянии препарат или в случае вирус-индуцируемой астмы - препарат, возможно, не соответствующий степени тяжести БА. Вместо назначения пробной терапии с диагностической целью, необходимо рекомендовать динамическое наблюдение за детьми с эпизодическими свистящими хрипами и отрицательной пробой с бронхолитиком с проведением оценки показателей RINTexp и ΔRINTexp не реже 1 раза в 3 месяца, для своевременной постановки диагноза БА, в случае её возникновения.

Рецензенты:

Ледяев М. Я., д-р мед. наук, профессор, заведующий кафедрой детских болезней ВолгГМУ, ВолгГМУ, г. Волгоград.

Крамарь Л. В., д-р мед. наук, профессор, заведующий кафедрой детских инфекционных болезней ВолгГМУ, ВолгГМУ, г. Волгоград.