Scientific journal
Modern problems of science and education
ISSN 2070-7428
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 0,931

SCALE OF RISK OF CORONARY ATHEROSCLEROSIS AT PATIENTS WITH OBESITY

Veselovskaya N.G. 1, 2 Chumakova G.A. 2, 3 Ott A.V. 3, 1 Gritsenko O.V. 2, 1 Shenkova N.N. 3
1 Altay Regional Cardiological Dispensary
2 SRI of Complex Problems of Cardiovascular Diseases of the Siberian Branch of the RAMS
3 Altai State Medical University
В последние годы изучена роль висцеральной жировой ткани и десятков адипокинов в риске коронарного атеросклероза. Но шкалы для стратификации коронарного риска не учитывают основные патогенетические механизмы, связывающие ожирение с сердечно-сосудистыми осложнениями. Цель исследования создать шкалу риска субклинического коронарного атеросклероза у больных с ожирением (СКАБО). В исследование было включено 67 мужчин, 40-65 лет (50,95±6,54 года), с отсутствием клиники стенокардии и клинических проявлений атеросклероза других локализаций. Пациенты имели общее ожирение I-III степени, ИМТ 35,16±3,32 кг/м² и висцеральное ожирение по показателю толщины эпикардиальной жировой ткани ≥7 мм. В результате проведения коронароангиографии или мультиспиральной компьютерной томографии коронарных артерий были выделены 2 группы сравнения: группа I (n=25) - пациенты с наличием коронарного атеросклероза, группа II (n=42) – пациенты с отсутствием коронарного атеросклероза. Потенциальными предикторами риска коронарного атеросклероза в результате сравнения двух групп стали: наличие артериальной гипертонии, наличие углеводных нарушений, триглицериды, лептин, адипонектин и С-реактиный белок. В результате регрессионного анализа с оптимальным шкалированием каждому предиктору присвоены коэффициенты важности. Величина верных классификаций в результате логистической регрессии составила 79,1%, что говорит о хорошей прогностической способности данной регрессионной модели. Шкала СКАБО позволяет оценить риск коронарного атеросклероза при отсутствии клиники заболевания, что является важным в рамках своевременных профилактических мероприятий и предупреждения прогрессирования заболевания.
In recent years the role of visceral fat tissue and tens adipokins in risk of coronary atherosclerosis is studied. But scales for stratification of coronary risk don´t consider the main pathogenic mechanisms connecting obesity with cardiovascular complications. Research objective to create a scale of risk of Subclinical Coronary Atherosclerosis at Patients with Obesity (SCAPO). Material and methods: Research included 67 men, 40-65 years (50,95±6,54 years) with absence of clinic of coronary heart disease and clinical manifestations of atherosclerosis of other localizations. Patients had the obesity of the I-III degree, BMI 35,16±3,32 kg/m² and visceral obesity on an indicator of thickness epicardial fat tissue≥7 mm. As a result of carrying out a coronary angiography or a multispiral computer tomography of coronary arteries 2 groups of comparison were allocated: Group I (n=25) - patients with existence of coronary atherosclerosis, Group II (n=42) – patients with absence of coronary atherosclerosis. Results: Potential predictors of risk of coronary atherosclerosis as a result of comparison of two groups became: existence of an arterial hypertension, existence of carbohydrate violations, triglycerides, leptin, adiponectin and C -reactive protein. As a result of the regression analysis with optimal scaling importance coefficients are appropriated to each predictor. The size of right classifications as a result of logistic regression made 79,1% that speaks about good predictive ability of this regression model. Conclusion: The scale of SCAPO allows to estimate risk of coronary atherosclerosis in the absence of disease clinic that is important within timely preventive actions and the prevention of progressing of a disease.
scale of coronary risk
visceral obesity

Заболеваемость и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) стоит на первом месте во многих странах мира, в том числе и в России. Одним из основных направлений в профилактике ишемической болезни сердца (ИБС) является совершенствование технологий для выявления лиц высокого сердечно-сосудистого риска, в том числе и с бессимптомными формами коронарного атеросклероза с целью назначения ранних инвазивных диагностических мероприятий, а также проведения агрессивных методов профилактики, направленных на предупреждение прогрессирования заболевания.

В последние годы большое внимание уделяется проблеме ожирения как фактору риска (ФР) ИБС, что связано с его высокой распространенностью среди населения [4]. В первую очередь профилактические мероприятия проводятся в группах высокого коронарного риска. В последние годы изучена роль висцеральной жировой ткани и десятков адипокинов в риске развития и прогрессирования ССЗ [9; 16; 21]. Несмотря на это, шкалы для стратификации коронарного риска, которые применяются в настоящее время (Framingham, PROCAM, SCORE), не учитывают основные патогенетические механизмы, связывающие ожирение с сердечно-сосудистыми осложнениями [7; 8; 10; 24; 27].

Цель работы: создать шкалу риска субклинического коронарного атеросклероза у больных с ожирением (СКАБО).

Материалы и методы. В исследование было включено 67 мужчин, 40-65 лет, средний возраст 50,95±6,54 года, с отсутствием клиники стенокардии и клинических проявлений атеросклероза других локализаций. Все пациенты имели общее ожирение I-III степени, ИМТ 35,16±3,32 кг/м² и висцеральное ожирение по показателю тЭЖТ≥7 мм [3]. Из исследования были исключены пациенты с тяжелой сопутствующей патологией, сахарным диабетом 2 типа (СД 2 типа) и пациенты с плохой визуализацией на эхокардиографии (ЭХОКГ).

При включении в исследование измеряли рост и вес пациента, рассчитывали индекс массы тела (ИМТ) по формуле: вес (кг)/рост (м²). При ИМТ ≥ 30 кг/м² диагностировалось общее ожирение (ВНОК, 2009) [5]. У всех пациентов определяли уровень общего холестерина (ОХС), триглицеридов (ТГ), холестерина липопротеидов высокой и низкой плотности (ЛПВП/ЛПНП), глюкозы. Определение липопротеина а (Лп(а)), аполипопротеина В (АпоВ) и аполипопротеина А1 (Апо А1) проводилось с использованием метода, основанного на измерении иммунопреципитации. Уровень лептина, адипонектина и резистина, а также концентрацию интерлейкина -6 (ИЛ- 6) и фактора некроза опухоли (ФНО) α в сыворотке крови определяли методом иммуноферментного анализа (наборы BioSource, Бельгия). С-реактивный белок (СРБ) определялся высокочувствительным методом иммунопреципитации с латексным усилением с помощью наборов Thermo Fisher Scientific (Финляндия). Эпикардиальное ожирение оценивалось с помощью трансторакальной ЭХОКГ в В-режиме на аппарате Vivid 5 (General Electrics, США) с механическим секторным датчиком 3,5 МГц. Регистрировались три сердечных цикла в парастернальной позиции по длинной оси левого желудочка. Толщина эпикардиальной жировой ткани (тЭЖТ) измерялась за свободной стенкой правого желудочка в конце систолы по линии максимально перпендикулярно фиброзному кольцу аортального клапана, которое использовалось как анатомический ориентир [14; 15]. Для оценки субклинического коронарного атеросклероза проводилась селективная коронароангиография (КАГ) на ангиографическом аппарате INNOVA 3100 (США) или мультиспиральная компьютерная томография коронарных артерий (МСКТ КА) на томографе Aquilion -64 «Toshiba» (Япония) с обработкой данных на рабочей станции VITREA. В результате КАГ или МСКТ были выделены 2 группы сравнения пациентов с эпикардиальным ожирением (ЭО): группу I (n=25) составили пациенты с наличием признаков коронарного атеросклероза, группу II (n=42) – пациенты с отсутствием признаков коронарного атеросклероза. Таким образом, у пациентов с ожирением субклинический коронарный атеросклероз был выявлен в 37% случаев.

Статистический анализ

Статистический анализ выполнялся с помощью статистических пакетов STATISTICA 10 и SPSS-21. Критическое значение уровня статистической значимости при проверке нулевых гипотез принималось равным 0,05. Проверка нормальности распределения количественных признаков в группах сравнения проводилась с использованием критериев Колмогорова-Смирнова, Шапиро-Уилка. Дескриптивные статистики в тексте представлены как M ± SD, где М – среднее, а SD-стандартное отклонение, при нормальном распределении признака, и как Med (ВКв; НКв) при ненормальном распределении признака. Для сравнения центральных параметров групп использовались параметрические и непараметрические методы: t-критерий Стьюдента или U-критерий Манна–Уитни. Для создания шкалы прогнозирования коронарного атеросклероза в качестве регрессионной модели была выбрана регрессия с оптимальным шкалированием (Regression with Optimal Scaling (CATREG)), которая реализована в статистической программе SPSS.

Результаты. Клиническая характеристика пациентов I и II групп представлена в таблице 1.

Таблица 1

Клиническая характеристика пациентов

Группы

Показатель

Группа I

(n=25)

Группа II

(n=42)

Р

тЭЖТ, мм Med (Нкв;Вкв)

10 (7,0;11,0)

7,5(7,0;8,0)

0,042

Возраст, лет, M±SD

53,52±6,08

49,42±6,39

0,012

Артериальная гипертония, n(%) из них

I стадия

II стадия

гипотензивная терапия, n(%)

22(88)

2(9)

20(91)

11(50)

26(62)

7(27)

19(73)

14(54)

0,021

0,114

0,114

0,790

Нарушение углеводного обмена, n(%)

8(32)

5(12)

0,044

Табакокурение, n(%)

20(80)

26(62)

0,122

Дислипидемия, n(%)

19(76)

20(48)

0,022

У пациентов группы I чаще встречалась артериальная гипертония (АГ), нарушения углеводного обмена и дислипидемия.

С целью анализа взаимосвязи субклинического коронарного атеросклероза с предполагаемыми предикторами его развития были изучены основные и дополнительные метаболические, нейрогуморальные ФР и маркеры сосудистого воспаления для определения набора показателей, имевших статистическую связь с зависимой переменной (наличие субклинического коронарного атеросклероза), и формирования предварительного списка переменных для регрессионного анализа. Сравнительная характеристика потенциальных предикторов коронарного атеросклероза представлена в таблице 2.

Было выявлено, что в группе I были более высокие значения ТГ (р=0,027) и более низкие показатели ХС ЛПВП (р=0,047) .

При анализе показателей нейрогуморальной активности висцерального жира в группе I отмечались более высокие уровни лептина, чем в группе II (р=0,002), и более низкие адипонектина (р=0,020). Кроме того, отмечалась тенденция к более высоким показателям резистина, различия между группами были близки к статистической значимости (р=0,054).

Сравнительный анализ маркеров провоспалительной активности плазмы показал, что в группе I отмечались более высокие показатели ИЛ-6 (р=0,042) и более высокие показатели СРБ (р=0,031).

Таблица 2

Сравнительная характеристика предикторов наличия или отсутствия субклинического коронарного атеросклероза в изучаемых группах

Группы

Предиктор

Группа I

(n=25)

Группа II

(n=42)

Р

ИМТ, кг/м², Med (НКв, ВКв)

36 (33; 39)

34 (32; 37)

0,099

Глюкоза, ммоль/л, Med (НКв, ВКв)

6,0 (4,9; 6,8)

5,3 (5,0; 6,0)

0,072

ОХС, ммоль/л, Med (НКв, ВКв)

6,0 (4,7; 6,5)

5,8 (4,8; 6,4)

0,845

ХСЛПВП, ммоль/л, Med (НКв, ВКв)

0,9 (0,9; 1,1)

1,1 (0,97; 1,2)

0,047

ХСЛПНП, ммоль/л, Med (НКв, ВКв)

3,0 (2,5; 4,0)

2,7 (2,0; 3,2)

0,051

ТГ, ммоль/л, Med (НКв, ВКв)

2,0 (1,7; 2,4)

1,8 (1,5; 2,0)

0,027

АпоА1, г/л, М±SD

1,05±0,29

1,32±0,34

0,067

АпоВ,г/л, М±SD

1,4±0,20

1,15±0,31

0,074

ЛПа, мг/л, Med (НКв, ВКв)

220 (170; 300)

160 (120; 230)

0,055

Лептин, нг/мл (НКв, ВКв)

14,7 (13,8; 16,7)

9,75 (6,7; 15,6)

0,002

Адипонектин, мкг/мл, М±SD

8,38±2,21

10,13±3,26

0,020

Резистин, нг/мл, Med (НКв, ВКв)

11,6 (10,6; 12,9)

7,8 (5,6; 14,5)

0,054

ФНО-α, пкг/мл, Med (НКв, ВКв)

4,8 (3,9; 5,4)

4,3 (2,6; 5,1)

0,058

ИЛ-6, пкг/мл, Med (НКв, ВКв)

5,4 (4,5; 5,8)

4,5 (3,2; 5,7)

0,042

СРБ, г/л, Med (НКв, ВКв)

5,0 (2,0; 6,0)

2,0 (1,0; 3,0)

0,031

Таким образом, в число потенциальных предикторов вошли: наличие АГ, наличие углеводных нарушений (гипергликемия натощак или НТГ), ТГ, лептин, адипонектин и СРБ. Для определения пороговых значений количественных предикторов и редукции интервальных переменных в категориальные был проведен ROC-анализ.

Так, для ТГ оптимальной точкой отсечения было значение 1,8 мм/л (чувствительность 72%, специфичность 66,7%), для лептина 12,8 нг/мл (чувствительность 80%, специфичность 64%) (рисунок 1).

Рисунок 1. ROC – кривые оценки лептина и ТГ как предикторов субклинического коронарного атеросклероза.

Для адипонектина точкой отсечения стало значение 10 мкм/мл (чувствительность 84%, специфичность 45%), для СРБ 5 мг/мл (чувствительность 64%, специфичность 76%) (рисунок 2).

Рисунок 2. ROC – кривые оценки адипонектина и СРБ как предикторов субклинического коронарного атеросклероза.

После получения пороговых точек отсечения был проведен регрессионный анализ с оптимальным шкалированием для оценки значимости предикторов шкалы СКАБО. Полученные коэффициенты важности были выбраны в качестве весовых значений для создания шкалы. Для каждого из 6 включенных в регрессионную модель предикторов был подсчитан балл путем умножения абсолютного значения соответствующего коэффициента важности на 100 и округления до целых чисел (таблица 3).

Таблица 3

Результаты регрессионного анализа оценки значимости предикторов шкалы СКАБО

Предикторы

Значение порогов отсечения

Стандартизованные коэффициенты

Стат. знач.,

Р

Коэф. частной корреляции

Коэф. важности

Баллы

Бета

Стандартная ошибка

Триглицериды

≥1,8

0,262

0,105

0,015

0,314

0,234

+23

Лептин

≥12,8

0,240

0,147

0,107

0,213

0,246

+25

Адипонектин

≤10,0

0,060

0,087

0,493

0,063

0,043

+4

СРБ

≥5,0

0,233

0,128

0,074

0,251

0,222

+22

Артериальная гипертензия

Есть

0,189

0,089

0,039

0,233

0,126

+13

Углеводные нарушения

Есть

0,236

0,102

0,024

0,278

0,129

+13

Примечание: бета-коэффициент отражает суммарный вклад предиктора в значение отклика; коэффициент частной корреляции отражает самостоятельный вклад предиктора в значение отклика.

Таким образом, была создана шкала как таковая (таблица 3). Анализ адекватности полученной регрессионной модели был проведен с помощью бинарной логистической регрессии (таблица 4). Величина верных классификаций (79,1%) является высоким показателем, что говорит о хорошей прогностической способности данной регрессионной модели.

Таблица 4

Результаты адекватности классификации с помощью регрессионной модели

Наблюдаемые результаты

Предсказанные результаты

Процент верных предсказаний

Общий процент верных предсказаний

ОШ

Атеросклероз есть

Атеросклероза Нет

Атеросклероз есть

20

5

80,0

79,1

14,7

Атеросклероза нет

9

33

78,6

Примечание: ОШ - отношение шансов

С помощью полученного уравнения были вычислены теоретические значения вероятности наличия субклинического коронарного атеросклероза для каждого пациента. Диаграмма рассеяния, отражающая данную зависимость, представлена на рисунке 9.

Рисунок 3. Уравнение и график функции логистической регрессии, отражающий зависимость вероятности наличия коронарного атеросклероза от суммарных баллов

Для определения порогового значения суммарного балла, связанного с высоким риском наличия субклинического коронарного атеросклероза, была построена ROC-кривая (рисунок 4).

Area under the ROC curve (AUC)

0,880

Standard error

0,0478

95% Confidence interval

0,777 to 0,946

z statistic

7,942

Significance level P (Area=0.5)

0,0001

Рисунок 4. ROC-кривая модели прогнозирования субклинического коронарного атеросклероза. Площадь под кривой равна 0,880.

Оптимальный порог отсечения суммы баллов (cut-off value), позволяющий разделить больных на 2 группы, соответствовал значению 58 баллов. Таким образом, при наличии вероятности коронарного атеросклероза ≥40%, риск его относится к градации высокого (рисунок 3). При проведении кросс-проверки адекватности модели на обучающей выборке была подсчитана фактическая частота случаев наличия субклинического коронарного атеросклероза у пациентов в группе высокого расчетного риска по шкале СКАБО (суммарный балл ≥58).

Таблица 5

Кросс-проверка адекватности модели на обучающей выборке

Суммарный балл пациентов

Доля случаев прогноза коронарного атеросклероза, % (n)

Выше 58 (n=30)

76,6 (23)

Ниже 58 (n=37)

5,4 (2)

Статистическая значимость различий по χ2, Р

<0,001

Так, фактическое наличие коронарного атеросклероза у пациентов высокого риска (сумма баллов ≥58) по шкале СКАБО определялось в 76,6% случаев.

Для удобства и простоты практического применения предлагаемого рискометра СКАБО был создан вероятностный калькулятор (MS Exсel,MS Office 2007). Кроме того, воспользоваться шкалой для оценки риска при отсутствии компьютерного обеспечения можно с помощью графика функции логистической регрессии, отражающего зависимость вероятности наличия коронарного атеросклероза от суммарных баллов (рисунок 3).

Обсуждение. У пациентов с ожирением оценка субклинического атеросклероза проводилась в единичных исследованиях. В группе с морбидным ожирением и ИМТ≥40 кг/м² без клиники ИБС (средний возраст 50,4±10 лет, ИМТ 43,8±4,8 кг/м²) (n=41) в Италии у 61% были выявлены стенозы хотя бы одной коронарной артерии (КА) [18]. В другом исследовании, проведенном среди латиноамериканцев, 88,7% участников которого имели ожирение и 53,2% метаболический синдром (МС), в 34,8% случаев были выявлены признаки атеросклероза сонных артерий по данным дуплексного сканирования [17]. У пациентов с МС, диагностированного по классификации АТР III и без клиники ИБС, признаки субклинического коронарного атеросклероза при оценке кальциноза КА были выявлены в 24,7% случаев [13]. В одном из российских исследований у пациентов с абдоминальным ожирением в возрасте от 30 до 55 лет атеросклеротические бляшки в общих и внутренних сонных артериях были обнаружены у 35% пациентов [2]. Так, в нашем исследовании у пациентов с висцеральным ожирением по показателю тЭЖТ≥7 мм субклинический коронарный атеросклероз определялся в 37% случаев.

Сравнительная оценка метаболических ФР в нашем исследовании показала, что в группе I с субклиническим коронарным атеросклерозом определялись более высокие показатели ТГ (р=0,027), лептина (р=0,002), ИЛ-6 (0,042) и СРБ (0,031) и более низкие показатели адипонектина (р=0,020), ХСЛПВ (р=0,047). В одном из исследований у молодых людей уровень СРБ коррелировал с толщиной комплекса интима-медиа в сонных артериях [12]. Также ранее была выявлена связь СРБ с атеросклеротическим поражением как коронарных, так и других периферических артерий [6]. Ранее было доказано, что СРБ и окисленные ХСЛПНП непосредственно связаны с воспалительным повреждением артерий при ИБС [1]. В другом исследовании провоспалительный маркер ИЛ-6 ассоциировался с кальцинозом КА [26]. Уровень лептина также ассоциировался с кальцинозом КА независимо от веса и других ФР, что доказывает проатерогенную роль лептина [25]. Известно, что СРБ является одним из основных маркеров хронического воспаления и непосредственно участвует в прогрессировании атеросклероза коронарных артерий [20]. В одном из исследований выявлено, что висцеральная жировая ткань стимулирует синтез СРБ [23]. У пациентов с ИБС и низким уровнем адипонектина выявляются более выраженные атеросклеротические изменения КА по данным КАГ, чем у больных с высокими его концентрациями [22]. Низкие концентрации адипонектина в сочетании с высокими концентрациями ИЛ-6 у пациентов с ожирением и МС ассоциировались с риском развития ССЗ, а самый высокий риск развития СД 2 типа и ИБС наблюдается у пациентов с сочетанием низких концентраций адипонектина с низким уровнем ХС ЛПВП [11]. Кроме того, низкие концентрации адипонектина положительно коррелировали со степенью кальциноза КА и бессимптомными стенозами, выявленными ангиографически у пациентов с СД 2 типа и без него [19].

Заключение. Созданная шкала СКАБО оценки риска развития субклинического коронарного атеросклероза у больных с ожирением позволяет учитывать основные патогенетические механизмы, связывающие ожирение и коронарный атеросклероз. Так, анализ ТГ, лептина, адипонектина, СРБ, наличие АГ и углеводных нарушений (гипергликемия, НТГ) у конкретного пациента с ЭО позволяет с вероятностью 79,1% прогнозировать наличие или отсутствие коронарного атеросклероза при отсутствии клиники заболевания, что является особенно важным в рамках назначения своевременных профилактических мероприятий и предупреждения прогрессирования заболевания.

Рецензенты:

Попова М.А., д.м.н., профессор, зав. кафедрой госпитальной терапии ГБОУ ВПО «Сургутский государственный университет ХМАО-Югры», г. Сургут.

Петрова М.М., д.м.н., профессор, проректор по НЗ, зав. кафедрой поликлинической терапии, семейной медицины с курсом последипломного образования ГБОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет им. профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого» Минздравсоцразвития России, г. Красноярск.