В последнее время в литературе появились сведения о значении патологии соединительной ткани в развитии гестационного процесса [1; 6]. Активно обсуждаются проблемы наследственных аномалий и заболеваний соединительной ткани [2] и их влияние на формирование и течение патологических процессов в период беременности [1; 6]. Однако исследования, посвященные изучению сочетания НДСТ и беременности, крайне ограниченны и освещают лишь некоторые аспекты этой проблемы. В литературе встречаются в основном данные о патологии клапанного аппарата сердца у беременных. Внутри самой проблемы «НДСТ и беременность» содержится еще множество несогласованных вопросов: нет единого мнения по оценке клинических проявлений НДСТ у беременных этой группы, не всегда в достаточном объеме используются современные возможности лабораторно-диагностических методов исследования. Остается также открытым вопрос о необходимости лечения беременных с НДСТ. Кроме того, нет достаточной доказательной базы эффективности и безопасности фармакотерапии в период гестации.
В то же время генерализованный характер поражения соединительной ткани отражается на развитии органов репродуктивной системы, что в дальнейшем провоцирует появление ряда акушерских проблем [1; 6]. Наличие НДСТ следует рассматривать как фактор риска развития акушерских осложнений. Так, у женщин с НДСТ значительно чаще развиваются такие осложнения беременности, как невынашивание и преждевременные роды, кровотечения последового и послеродового периодов [1; 6]. У данной группы беременных чаще встречается гестоз, родовой травматизм (разрывы промежности и влагалища), а также плацентарная недостаточность [1; 6]. В общей совокупности у женщин с НДСТ при беременности осложнения развиваются значительно чаще - в 87,5% против 53,3% у соматически здоровых (р<0,001) [Клеменов А.В. и соавт., 2005].
Заболеваемость новорожденных от матерей с НДСТ достаточно высокая, многие из них рождаются маловесными. В исследованиях показано, что у новорожденных в группах женщин с НДСТ с высокой частотой встречались врожденные аномалии развития, причем у каждого пятого ребенка это был порок сердца [1].
Однако влияние НДСТ на течение беременности в ранние сроки не изучено, в исследованиях лишь констатировался факт учащения невынашивания у женщин с НДСТ, объясняя эти процессы развитием ИЦН [4].
Одной из важнейших составляющих гестационного процесса является эндометрий, от состояния которого с самых ранних этапов зависит успешное протекание всей беременности [5; 10]. Детально изучены состояние локального иммунитета слизистой оболочки, воспалительные и эндокринные влияния на течение гестационного процесса, показана их роль в патогенезе невынашивания беременности [5; 10]. В то же время влияние НДСТ на репаративные процессы в слизистой оболочке полости матки не изучены.
Материалы и методы. Под наблюдением находилось 160 женщин. Были сформированы следующие клинические группы: контрольная (n=30) - женщины без репродуктивных потерь, обратившиеся с целью подбора метода контрацепции. Группа сравнения (n=57) - женщин с привычным невынашиванием беременности на ранних сроках в анамнезе без признаков НДСТ, поступающие на обследование и стандартную предгравидарную подготовку. Основная группа (n=73) - женщины с привычным невынашиванием беременности ранних сроков в анамнезе и признаками НДСТ, поступающие на обследование и предгравидарную подготовку. Внутри данной группы были сформированы две подгруппы: 1-я - 37 женщин, получавших стандартную предгравидарную подготовку; 2-я - 36 женщин, получавших дополнительно к стандартной терапии ремодуляторы соединительной ткани (Янтарная кислота в дозе 200 мг в сутки, Хондроитин сульфат в дозе 1000 мг в сутки в I фазу цикла, в течение трех месяцев).
Критерии включения в группы исследования: наличие двух и более выкидышей ранних сроков (до 12 недель) в анамнезе, преимущественно инфекционного генеза и имеющие признаки НДСТ (плоскостопие, расширение вен, гипермобильность суставов, патология органа зрения, деформации грудной клетки и/или позвоночника, увеличенная растяжимость и дряблость кожи, длинные тонкие пальцы, аномалии ушных раковин и зубов, преходящие суставные боли, вывихи и подвывихи суставов, грыжи, искривление носовой перегородки).
Критериями исключения женщин из групп исследования были хромосомные аномалии, антифосфолипидный синдром, пороки развития гениталий, мужской фактор.
Материалом для исследования у пациенток служили: периферическая венозная кровь, биоптаты эндометрия.
Концентрацию ионов магния в тканях исследовали методом мокрого озоления в концентрированной азотной кислоте с последующим колориметрированием на аппарате Micro Vitalab фирмы Merck с использованием реакции с ксилидиловым синим.
Фибринолитическая активность тканей определялась методом фибриновых пластинок [T. Astrup, S. Mullertz, 1952].
НДСТ диагностировалась по классификации Т. Милковской-Димитровой и А. Каркашева (1985) [3]: легкая степень - при регистрации двух главных признаков; средняя - при выявлении трех главных и двух второстепенных, либо четырех главных и одного второстепенного; выраженная - при наличии пяти и более главных признаков и трех второстепенных.
Средний возраст обследованных женщин контрольной группы составил 31,9±1,2 года, основной - 31,9±0,6 года и группы сравнения 29,21±0,74. По характеру становления менструальной функции значимых различий между группами не отмечалось. Средний возраст менархе - 13,4±0,2 года в контрольной группе, 13,4±0,17 года в основной и 13,16±0,21 года в группе сравнения, что соответствует популяционным показателям. Менструальная функция в виде регулярных менструальных циклов продолжительностью от 21 до 35 дней отмечалась у 98,6% женщин основной группы со средней длительностью менструального цикла 28,3±0,21 дня, у 92,9% женщин группы сравнения, со среднегрупповой длительностью менструального цикла 28,2±0,37 дня, у 100% женщин контрольной группы, со среднегрупповой длительностью менструального цикла 28,4±0,3 дня (p>0,05). Лишь у 1,4% пациенток основной группы и 3,5% пациенток группы сравнения были циклы по типу опсоменореи с длительностью от 36 до 42 дней, в среднем составив 38,5±0,34 дня (p>0,05).
Длительность менструального кровотечения не превышала 7 дней у всех женщин основной группы и контрольной группы. Лишь у 3,5% женщин группы сравнения менструации носили характер меноррагий, их длительность превышала 7 дней и составила в среднем соответственно 8,5±0,27 дня (p>0,05).
По структуре гинекологической патологии группы отличались: частота хронического эндометрита в основной группе составила 63,8%, в группе сравнения 75,4%, тогда как у женщин контрольной группы достоверно реже 13,3% (р<0,001).
По структуре экстрагенитальной патологии основную группу отличает от группы сравнения и контрольной группы большая частота встречаемости патологии сердечно-сосудистой системы, хронического пиелонефрита, ОРВИ, операций и аллергии в как в анамнезе, так и при обследовании.
Полученные результаты. У женщин контрольной группы средний показатель ФА в эндометрии составил 139,9±39,0 мм2, с колебаниями индивидуальных значений от 28,26 мм2 до 626,4 мм2. Причём в 66% наблюдений эти значения не снижались ниже 43,96 мм2.
В группе сравнения средний показатель ФА в эндометрии составил 56,1±3,65 мм2, что значительно ниже, чем в группе контроля (p<0,05), с колебаниями индивидуальных показателей от 23,55 мм2 до 94,2 мм2. В 59,65% наблюдений показатели ФА попадали в границы, характерные для группы контроля. В остальных случаях ФА не достигала нижнего предела группы контроля.
В основной группе средний показатель ФА эндометрия составил 15,56±0,8 мм2, что значительно ниже аналогичного показателя как группы контроля (p<0,001), так и группы сравнения (p<0,01). Индивидуальные показатели колебались в пределах от 7,06 мм до 28,26 мм, причём в пределы, характерные для группы контроля, попадало лишь 8,22% наблюдений, что значительно ниже, чем аналогичный показатель в группе сравнения (p<0,05) и в группе контроля (p<0,001).
Связи с выраженностью НДСТ и ФА эндометрия выявлено не было. Так, средний показатель ФА эндометрия у женщин с НДСТ лёгкой степени составил 15,2±1,13 мм2, средней степени тяжести - 16,5±1,4 мм2, тяжелой степени - 14,0±1,9 мм2. При всех степенях тяжести индивидуальные значения были в пределах от 7,06 мм2 до 28,26 мм2 и не носили достоверной разницы (p>0,5).
В сыворотке крови аналогичных изменений не наблюдалось. Так, в группе контроля средний показатель ФА сыворотки крови составил 11,7±0,5%, с колебаниями индивидуальных показателей от 9 до 13%. В группе сравнения аналогичный показатель был - 11,2±0,4%, с колебаниями от 8 до 14%. В основной группе - 11,5±0,3% с колебаниями от 8 до 14%.
Средний показатель содержания магния в эндометрии в контрольной группе составил 0,02±0,003 моль/л, с колебаниями индивидуальных значений от 0,002-0,06 моль/л .
В группе сравнения средний показатель магния в эндометрии составил 0,04±0,014 ммоль/л, что сопоставимо с группой контроля, с колебаниями индивидуальных показателей от 0,004 до 0,21 моль/л. За пределами показателей, характерных для группы контроля, лежало 7% наблюдений.
В основной группе средний показатель магния эндометрия составил 0,06±0,01 ммоль/л, что сопоставимо с группой сравнения, однако существенно выше аналогичного показателя группы контроля (p<0,05). Индивидуальные показатели колебались в пределах от 0,007 до 0,24 ммоль/л. В 15% наблюдений содержание магния превышало показатели группы контроля.
При анализе связи с содержанием магния в эндометрии, степенью выраженности НДСТ связи не получено.
В группе женщин, получавших стандартную предгравидарную подготовку, у 37,8% женщин было отмечено улучшение течение беременности, у 16,2% беременность прервалась в первом триместре, а у 45,9% женщин беременность не наступила. В группе женщин, получавших дополнительно к стандартной подготовке ремодуляторы соединительной ткани, было отмечено, что у 52,7% женщин беременность протекала благоприятно, у 11% прервалась в первом триместре, а у 36,1% женщин беременность не наступила. При оценке полученных результатов было получено, что у женщин после дополнительного лечения на 14,9% случаев улучшается течение беременности в виде её донашивания до срока своевременных родов, в отличие от женщин, не получавших ремодуляторы соединительной ткани (p<0,05).
Обсуждение полученных результатов. Недифференцированную дисплазию соединительной ткани рассматривают на сегодняшний момент как основу формирования многих патологических процессов в организме человека, в том числе и в органах репродуктивной системы [1; 2; 6]. Показана чёткая связь наличия НДСТ и развития аномалий развития и положения гениталий, угрозы прерывания и недонашивания беременности истмико-цервикальной недостаточности [1; 2; 4; 6]. Логично предположить, что слизистая оболочка матки не может не отреагировать изменениями своих характеристик на наличие НДСТ. Так, наши исследования показали, что у женщин с НДСТ и невынашиванием беременности в анамнезе изменяются такие важные биохимические показатели ткани эндометрия, как фибринолитическая активность (ФА) и содержания ионов магния. Наличие НДСТ приводит к угнетению ФА и повышению ионов магния. Как известно, ФА в эндометрии отвечает за адекватность инвазии ворсин хориона в децидуальный эндометрий и тем самым определяет формирование полноценной плаценты в последующем [8]. Угнетение ФА при наличии НДСТ может способствовать формированию неполноценной инвазии с самых ранних сроков беременности и тем самым способствовать развитию и прогрессированию угрозы прерывания беременности в ранние сроки. К тому же угнетение ФА на местном уровне может приводить к неадекватному отложению избыточного количества фибрина в межворсинчатых пространствах, а избыток фибрина в формирующемся плацентарном ложе, по данным литературы, является одним из механизмов прекращения беременности в ранние сроки [8].
Вторым важным изменением биохимии эндометрия было повышение содержания ионов магния. Причём наибольшей выраженности эти сдвиги достигали именно у женщин с НДСТ. На первый взгляд, это несколько противоречит данным литературы, где констатируется факт, что НДСТ сопровождается магниевым дефицитом [7]. Однако это дефицитарное состояние оценивалось по показателям магния системного уровня либо исследовалась концентрация данного иона в эритроцитах [7]. В то же время есть указания в литературе, что в женском организме ионы магния подвергаются депонированию в тканях [7]. По-видимому, эндометрий и является одним из таких депо в организме. На первый взгляд, эти результаты могли бы послужить обоснованием применения магния в предгравидарной подготовке. Однако, оценивая полученные результаты, видно, что именно повышенные концентрации магния сопровождают потерю беременности. Кроме этого, при введении в курс предгравидарной подготовки ремодуляторов соединительной ткани (Янтарная кислота в дозе 200 мг в сутки, Хондроитин сульфат в дозе 1000 мг в сутки в I фазу цикла, в течение трех месяцев) происходило снижение содержания магния до его уровня, характерного для здоровых фертильных женщин (группа контроля). И, как показали отдаленные результаты, именно у этих женщин последующая беременность протекала без признаков угрозы прерывания. Эти результаты ставят под сомнение использование препаратов магния в предгравидарной подготовке.
Таким образом, эндометрий у женщин с НДСТ претерпевает существенные изменения по своим биохимическим параметрам, что может служить усугубляющим фактором при развитии угрозы прерывания беременности.
Рецензенты:
Бойко Е.Л., д.м.н., с.н.с. отдела акушерства и гинекологии, ФГБУ «Ивановский НИИ МиД им. В.Н. Городкова» МЗ РФ, г. Иваново.
Парейшвили В.В., д.м.н. профессор кафедры акушерства и гинекологии, неонаталогии, анестезиологии и реаниматологии, ФГБУ «Ивановский НИИ МиД им. В.Н. Городкова» МЗ РФ, г. Иваново.