По данным международной федерации диабета 381 млн. человек в мире страдает сахарным диабетом (СД) [12].

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются ведущей причиной смертности у пациентов с СД [11].

Автономная кардионейропатия (АКНП)  очень распространенное осложнением сахарного диабета, оказывающее  большое влияние на развитие сердечно-сосудистых заболеваний и  смертность у пациентов с СД [17].

Взаимосвязь АКНП и сердечно-сосудистых заболеваний у больных с СД стала предметом многочисленных исследований, большинство из которых является англоязычными, поэтому перевод на русский язык, систематизация и обобщение этих сведений  представляется актуальной задачей.

Цель: Осуществить перевод на русский язык, систематизацию и обобщение исследований, посвященных взаимосвязи АКНП и сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности.

Материалы и методы: В настоящей статье представлен обзор оригинальных исследований за период с 1982-2013 год, найденных в базах данных PubMed, Medline, электронном каталоге Ирбис научной библиотеки Южно-уральского государственного медицинского университета, электронном каталоге научной библиотеки Первого государственного медицинского университета имени И.М. Сеченова.

Влияние АКНП на патологические изменения стенки артериальных сосудов

Особенности влияния АКНП на сосудистую стенку у больных с СД 1 типа изучались в Питсбургском эпидемиологическом проспективном исследовании осложнений СД, которое продолжалось на протяжении 18 лет, и было завершено в 2010 году. В исследование отобраны 658 пациентов с СД 1 типа, установленным в детском возрасте (<17 лет), находящие на инсулинотерапии. СД диагностирован  в детской больнице Питсбурга в период с1950-1980 гг., исходное обследование было произведено 1986-1988 гг.,  затем пациенты обследовались и раз в два года, завершающее обследование было осуществлено в 2004-2006 гг., в исследование вошли 144 пациента. Вегетативная регуляция сердечной деятельности оценивалась  при базовом обследовании.  Проводился анализ вариабельности сердечного ритма (ВСР) при проведении теста глубокого дыхания, патологическим считали соотношение ЧСС на выдохе и на вдохе < 1,1, кроме того, учитывались результаты опросника по симптомам автономной нейропатии (в соответствии с клиническим протоколом), АКНП устанавливалась при наличии неадекватной реакции ЧСС на тест глубокого дыхания в сочетании с двумя положительными ответами на вопросы.  Для оценки жесткости артерий исследовали  прохождение пульсовой волны по лучевой артерии с помощью прибора SphygmoCor Px version 7.01 ( AtCor Medical , Sydney, Australia), который регистрирует такие показатели, как аортальный индекс наполнения,  давление наполнения,  соотношение субэндокардиальной жизнеспособности миокарда (индикатор потенциальной миокардиальной ишемии). Основным  выводом  в этом исследовании явилось то, что при базовом снижении вариабельности сердечного ритма (АКНП)  через 18 лет  увеличиваются показатели артериальной жесткости: аортальный индекс наполнения (r = -0.18, P = 0.03), давление наполнения (r = -0.32,P < 0.001), и происходит снижение расчетной перфузии миокарда (по соотношение субэндокардиальной жизнеспособности миокарда)    у пациентов с СД 1 типа, диагностированном в детском возрасте. Наряду с АКНП, к увеличению артериальной жесткости приводили известные сердечно-сосудистые  факторы риска, такие как снижение холестерина ЛПВП и курение сигарет [7].

Патофизиология влияния АКНП на развитие ишемической болезни сердца  (ИБС) является предметом интереса многих ученых.

В 2007 году в Испании было проведено небольшое исследование, которое показало связь между АКНП и кальцификацией коронарных артерий. В исследование вошло 18 пациентов с СД 2 типа,  диагностированным более 10 лет  назад, с нормальной  ЭКГ покоя и  отсутствием симптомов ишемической болезни сердца. Критериями исключения были: употребление наркотических веществ, курение табака, гиперлипидемия, скорость клубочковой фильтрации  ниже 50 мл / мин, застойная сердечная недостаточность  и наличие инсульта в анамнезе. Всем пациентам была проведена компьютерная томография с использованием сверхбыстрого сканера  (C-150 Imatron),  оценка кальцификации коронарных артерий была произведена с помощью метода Аргстона [2]. АКНП была установлена посредством анализа вариабельности сердечного ритма при  глубоком дыхании, переходе из положения лежа в положение стоя, АД при переходе из положения лежа в положение стоя. Группы пациентов с АКНП и без нее не имели значимых различий по половому и возрастному составу, продолжительности СД, индексу массы тела, степени артериальной гипертензии, уровню С -пептида,  альбуминурии, показателям липидограммы, уровню гликированного гемоглобина. Однако степень  кальцификации коронарных артерий в группе пациентов с АКНП оказался значительно выше, чем у больных СД 2 типа  с нормальной вариабельностью сердечного ритма [15].

В  2010 южно-корейскими  учеными  было проведено  аналогичное исследование, в которое вошли  118 пациентов с СД 2 типа.  АКНП устанавливалась с помощью 5 стандартных тестов Эвинга [10]. Уровень кальцификации коронарных артерий оценивали методом компьютерной томографии. В результате исследования  было выявлено, что степень АКНП коррелирует с уровнем кальцификации коронарных артерий (p=0,028) Многофакторный регрессионный анализ показал, что АКНП независимо от других факторов имеет значимую связь с уровнем кальцификации коронарных артерий (β коэффициент 0.623, 95% CI 0.059~1.188, P = 0.031) [22].

Часть исследований демонстрируют отсутствие влияния  АКНП на развитие  атеросклероза. В 2009 году было проведено исследование, в котором было показано отсутствие связи между снижением вариабельности сердечного ритма и атерогенезом у пациентов с СД  1 типа. В исследование вошел 21 пациент с АКНП и 35 без нее. У отобранных пациентов отсутствовали ССЗ и осложнения сахарного диабета. Обе группы были сопоставимы по возрасту, показателям гликемического контроля, ИМТ и уровню артериального давления. Маркеры эндотелиальной дисфункции и хронического воспаления были использованы в качестве показателей атерогенеза. В результате исследования не было выявлено статистически значимых различий этих параметров в группах пациентов с АКНП и без нее [14].

В исследовании Ulrik Madvig Mogensen целью явилось выявление связи между АКНП и субклиническими ССЗ у пациентов с СД 1 типа с нормоальбуминурией. Из 3000 пациентов с СД 1 типа у 350 пациентов была проведена оценка вариабельности сердечного ритма при проведении теста глубокого дыхания, маневра Вальсальвы, пробы с переходом из положения лежа в положение стоя, а также оценка ортостатической гипотензии. Согласно  критериям включения и исключения, было отобрано 26 пациентов с АКНП и 31 без нее.  Распространенность атеросклеротических бляшек на коронарных артериях  и индекса их кальцификации  (CACS) оценивались с помощью компьютерной томографии. Функцию левого желудочка оценивали с помощью эхокардиографии. У пациентов с АКНП уровень кальцификации  коронарных артерий оказался выше (p=0,01). Распространенность атеросклеротических бляшек и гемодинамически значимых стенозов коронарных артерий в этой группе больных не отличалась от показателей в группе пациентов без АКНП. Кроме того у пациентов с АКНП выявлено значимое снижение диастолической и систолической функции левого желудочка [25].

Таким образом, очевидным становится то, что у пациентов с АКНП кальцификация коронарных артерий выше, чем у лиц с нормальной ВСР, в то время как взаимосвязь АКНП и коронарного атеросклероза представляется сомнительной и требует проведения дальнейших исследований.

АКНП и артериальная гипертензия

Возможно, повышение жесткости артериальных сосудов является причиной увеличения распространенности артериальной гипертензии у пациентов с АКНП, которое было показано во многих исследованиях. Так, в 2010 во Франции было проведено исследование, целью которого было выявление связи между АКНП и артериальной гипертензией, а также оценка ее влияния  на развитие осложнений СД. В исследовании приняли участие 310 пациентов, из которых 138 с СД 1 типа и 172 с СД 2 типа. АКНП выявлялась  путем анализа вариабельности  сердечного ритма при проведении трех стандартных тестов (глубокое дыхание, переход из положения лежа в положение стоя и маневр Вальсальвы) и оценки ортостатической гипотензии (2 и более патологических результата). В результате исследования было выявлено, что распространенность артериальной гипертензии увеличивается с тяжестью АКНП. Многофакторный регрессионный анализ продемонстрировал, что АКНП является независимым фактором риска развития артериальной гипертензии (2.86 (1.54-5.32); P < 0.001)В логистическом регрессионном анализе  АКНП в сочетании с гипертензией были статистически значимо связаны с микро и макрососудистыми осложнениями СД [6].

АКНП и бессимптомная ишемия миокарда (БИМ)

Влияние АКНП на развитие БИМ доказано во многих исследованиях.

В  2003 году Vinik AI с соавторами провели метаанализ 12  исследований, 5 из которых показали статистически значимое увеличение частоты БИМ в группе больных с АКНП. Количество обследуемых пациентов в этих исследованиях колебалось от 21 до 925. Вегетативная регуляция сердечной деятельности оценивалась с помощью стандартных тестов  Эвинга: ЭКГ с анализом  вариабельности сердечного ритма при  глубоком дыхании, маневре Вальсальвы, переходе из положения лежа в положение стоя, АД при переходе из положения лежа в положение стоя и при сжатии рук в кулак в течение 5 минут [10], в исследованиях использовались от 1 до 5 стандартных тестов. БИМ в большинстве исследований  регистрировалась с помощью суточного мониторирования ЭКГ, ЭКГ с нагрузочными пробами, в одном исследовании использовалась коронароангиография. Всего в метаанализ вошло 1468 пациентов, в группе с АКНП 399 пациентов, в группе с нормальной вегетативной регуляцией деятельности сердца 1069 пациентов, при этом распространенность безболевой ишемии миокарда составила 28 и 10 % соответственно.

В метаанализе оценка Mantel-Haenszel объединенного коэффициента  распространенности риска бессимптомной ишемии миокарда составила 1,96 95% CI;1.53-2.51 (P < 0.001; n =1,468). Эти данные демонстрируют последовательную связь между АКНП и БИМ [28].

Исследование, проведенное Valenci P d 2001 году, включило в себя 120 пациентов с СД и отсутствием сердечно-сосудистых заболеваний. АКНП регистрировалась с помощью анализа ВСР в стандартных тестах: глубокое дыхание, маневр Вальсальвы и переход из положения лежа в положение стоя. В ходе исследования было выявлено, что АКНП являлась лучшим предиктором инфаркта миокарда, чем присутствие  БИМ (OR = 4.16, 95%CI: 1.01-17.19)[26].

В Испании проведено исследование, включившее 217 пациентов с СД 1 и 2 типа, в ходе которого было выявлено, что наличие АКНП независимо от других факторов риска связано с БИМ, зарегистрированной на ЭКГ с  нагрузочной пробой (OR =6.5, 95%CI: 1.3-7.9)[6].

Исследование DIAD (Регистрация бессимптомной ишемии миокарда у пациентов с СД 2) включило 1123 пациента с СД 2 типа. В исходном обследовании было выявлено, ВСР в маневре Вальсальвы является самой сильной детерминантой БИМ, зарегистрированной с помощью однофотонной эмиссионной компьютерной томографии [30].

По прошествии 4,8 лет было выявлено, что снижение ВСР при переходе из положения лежа в положение стоя изолировано связано с риском нефатального инфаркта миокарда и сердечно-сосудистой  смерти (95% доверительный интервал  2.14-8.75) [31].

Согласительной комиссии Торонто по автономной нейропатии подчеркивает важность внесения тестирования вегетативной регуляции сердечно-сосудистой системы в систему стратификации риска ССЗ у пациентов с СД [24].

Однако патофизиология взаимосвязи между АКНП и БИМ остается невыясненной. Были выдвинуты различные предположения, такие как сниженный болевой порог, дисфункция афферентных вегетативные проводящих путей миокарда и др. Кроме того продолжается дискуссия на тему того, имеется ли причинно-следственная  связь между АКНП и БИМ, либо  оба состояния являются проявлением  ИБС при СД [3, 4].

АКНП и дисфункция левого желудочка

Влияние АКНП на функцию левого желудочка (ЛЖ) и развитие хронической сердечной недостаточности (ХСН) нашло отражение во многих исследованиях и является предметом дискуссии.

Зачастую единственным обнаруживаемым нарушением на ранней стадии АКНП является изолированная диастолическая дисфункция с нормальной фракцией выброса ЛЖ, которая ассоциируется  с  высокой  сердечно-сосудистой заболеваемостью [27]. Стандартное эхокардиографическое исследование демонстрирует связь АКНП и значительного уменьшения максимального диастолического наполнения и увеличения предсердного компонента диастолы  [28].

В  2013 году R. Pop-Busui и соавторы провели исследование, целью которого явилось выявление связи между АКНП и дисфункцией ЛЖ. Показатели структуры и функции ЛЖ оценивались с помощью магнитно-резонансной томографии сердца. АКНП выявляли в ходе анализа ВСР, при проведении стандартных тестов: дыхательный тест и маневр Вальсальвы, также оценивалась ортостатическая гипотензия при переходе из положения лежа в положение стоя. Обследование было выполнено 966 участникам  (средний возраст 51 год, 52 % мужчины, средняя продолжительность диабета 29 лет. Было выявлено, что систолическая  функция ЛЖ (ФВ, конечный  систолического и конечный  диастолический  объем, ударный объем) не отличалась у 371 пациентов с АКНП по сравнению с 595 лиц без АКНП. Однако  пациенты с АКНП  имели более высокую массу миокарда ЛЖ и сердечный выброс ( р <0,05 ) [18].

В 2009 году Ботова С.Н. провела диссертационное исследование, в ходе которого было оценено прогностическое влияние АКНП у больных с СД 2 типа в сочетании с хронической сердечной недостаточностью (ХСН). В исследование вошли 88 пациентов, основную группу составили 59 больных с СД 2 типа, страдающих ХСН с  АКНП, в контрольную группу  вошли 29 пациентов с СД 2 типа и ХСН без признаков АКНП. Продолжительность наблюдения составила 12 месяцев. АКНП выявлялась с помощью анализа ВСР, при SDNN< 30 мс. Оценка структурно-функциональных параметров сердца производилась методом ЭХоКГ. В ходе исследования было выявлено, что АКНП является фактором прогрессирования хронической сердечной недостаточности у больных сахарным диабетом 2-го типа, проявляемой  в снижении толерантности к физической нагрузке (уменьшение дистанции теста  6-ти минутной ходьбы, p=0,00012), ухудшении клинического состояния больных и структурно-функциональных параметров сердца (у больных с АКНП в большей степени снизилась ФВ, увеличились размеры  ЛЖ, КДР, КСР, толщина МЖП ЛЖ p<0,05). Риск развития инфаркта миокарда у больных с сочетанием хронической сердечной недостаточности и сахарного диабета 2-го типа выше при наличии кардиоваскулярной автономной нейропатии. Уровень SDNN < 20 мс можно рассматривать в качестве предиктора неблагоприятного коронарного прогноза [1]. Противоречивость данных разных ученых о влиянии АКНП на функцию ЛЖ и прогрессирование ХСН требует проведения дальнейших исследований.

АКНП и смертность

В 2003 году для выявления связи между АКНП и смертностью был проведен метаанализ 15 англоязычных исследований, опубликованных с 1966 по 2001 год в базе Medline.

Исследования были разделены на две группы в зависимости от того сколько тестов для оценки вариабельности сердечного ритма было использовано: один или 2 и более.

Объединенный относительный риск смерти подсчитывался с помощью метода Mantel-Haenszel. АКНП была в значительной мере связана с последующей смертностью в обеих группа, хотя величина ассоциации был сильнее в тех исследованиях, в которых для выявления АКНП использовались 2 и более теста. Объединенный относительный риск смерти в этой группе исследований был 3.45 (95% CI 2.66-4.47; P <0.001) по сравнению с 1.20 ( 1.02-1.41 ;  Р< 0,03 ) для исследований, в которых использовался один тест. Эти результаты подтверждают связь между АКНП  и повышенным риском смерти [21].

Кроме того статистически значимая взаимосвязь между АКНП и смертностью была выявлена в проспективном исследовании EURODIAB IDDM (Взаимосвязь между факторами риска и смертностью у пациентов  СД 1 типа в Европе) [23]. В исследовании ACCORD в 2010 году было показано, что АКНП является независимым предиктором как сердечно-сосудистой (HR = 2.62,95%CI: 1.4-4.91), так и общей смертности  (HR = 2.14,95%CI: 1.37-3.37) через 3,5 года наблюдений [19].

Таким образом, становится очевидным, что АКНП связана с повышенной сердечно-сосудистой заболеваемостью и смертностью, что создает необходимость включения тестирования вегетативной регуляции сердечной деятельности в систему стратификации риска и в стандарты диагностики пациентов с сахарным диабетом.

Рецензенты:

Миронов В.А., д.м.н., профессор, профессор кафедры госпитальной терапии №2, ГБОУ ВПО ЮУГМУ Минздрава России, г. Челябинск.

Кузин А.Н., д.м.н., профессор, заведующий кафедрой клинической фармакологии и терапии факультета дополнительного образования, ГБОУ ВПО ЮУГМУ Минздрава России, г.Челябинск.