При опиатной наркомании около половины больных погибает от оппортунистических инфекций, развивающихся на фоне вторичного иммунодефицитного синдрома. Он характеризуется повышенным апоптозом лимфоцитов, дефицитом Т-хелперов с инверсией соотношения
Т-хелперы/Т-супрессоры, снижением количества NK-клеток, нарушением антителогенеза, фагоцитоза, цитокинового и хемокинового баланса [1, 4, 7, 10, 11, 12, 14, 16]. Результаты изучения морфологии органов иммунной системы при опиатной наркомании противоречивы. По данным одних исследователей развивается генерализованная атрофия, других - сочетание атрофии Т-зон с гиперплазией В-зон лимфоидной ткани [2, 3, 5, 6, 8, 9, 13, 15, 17].
В 80-е годы была описана «асимптомная лимфаденопатия» и спленомегалия у опиатных наркоманов, не инфицированных ВИЧ-инфекцией или вирусами гепатитов В и С [18]. Однако в настоящее время принято считать, что такие изменения все же представляют собой результат этих не диагностированных инфекций [2, 9, 13].
Целью исследования явилось изучение функциональной морфологии органов иммунной системы при хронической парентеральной опиатной наркомании.
Материал исследования составили 219 аутопсийных наблюдений умерших опиатных наркоманов (213 мужчин и 6 женщин в возрасте 16-38 лет). Методом тонкослойной хроматографии во всех случаях выявляли в биопробах наличие опиатов. Группа сравнения состояла из 65 аутопсий умерших, страдавших хронической алкогольной интоксикацией или алкоголизмом (58 мужчин и 7 женщин в возрасте 21-42 лет), контрольная группа - из 20 аутопсий умерших от механических травм, не совместимых с жизнью, без заболеваний или экзогенных интоксикаций (17 мужчин и 3 женщины в возрасте 16-35 лет). Исключали наблюдения с ВИЧ-инфекцией, острыми или активными хроническими вирусными гепатитами, циррозами печени, гематологическими и онкологическими заболеваниями. В зависимости от установленной длительности наркомании, с учетом данных литературы о стадийности развития иммунных нарушений [7], наблюдения основной группы были разделены на три подгруппы: с наркоманией, давностью менее
1 года, от 1-го до 2-х лет и более 2-х лет - до 10,5 лет. Инфицирование вирусами гепатитов В и С методом иммуноферментного анализа было выявлено в 88,6%, сочетание с хронической алкогольной интоксикацией - в 23,7% случаев. Тимус, селезенку, лимфатические узлы (средостения, парааортальные, брыжеечные и ворот печени), групповые и солитарные лимфатические фолликулы кишечника изучали с помощью стандартных гистологического, иммуноморфологического (выявляли экспрессию Ki-67, CD4, CD8, IgG, IgM и IgA) и морфометрического методов. Статистическую обработку результатов исследования проводили с помощью общепринятых методов вариационной статистики (пакет статистических программ «Statgraphix», версия «Stadia» и программа Statsoft Inc.99, USA).
Результаты исследования показали, что в 38,8% наблюдений опиатной наркомании причинами смерти являются тяжелые бактериальные инфекции, из них в 12,8% случаев - пневмонии, в 10,9% - инфекционный «героиновый» эндокардит, в 8,7% - туберкулез, в 6,4% - септикопиемия. По мере роста длительности наркомании с 1 до 10 лет их частота увеличивается с 19,2% до 53,8%. Морфологические признаки вторичного иммунодефицитного синдрома выявлены в 98,6% наблюдений, из них в 97,5% - при длительности наркомании менее 1 года, в 98,7% - 1-2 года и в 100% - 2-10,5 лет. При наркомании с инфекционными заболеваниями и/или хронической алкогольной интоксикацией, а также у умерших в период абстиненции, морфологические признаки иммунных нарушений присутствовали во всех случаях. Для наркомании не осложненной бактериальными инфекциями характерно сочетание атрофии Т- и разной степени гиперплазии, реже - атрофии В-зон периферических лимфоидных органов и внутридольковых периваскулярных пространств тимуса.
В тимусе повышены число и размеры кистозно-измененных и обызвествленных телец Гассаля. Следует уточнить, что отсутствие инфекционных заболеваний не подразумевает при опиатной наркомании исключения антигенной стимуляции, во-первых, в связи с парентеральным введением массивных доз разнообразных антигенов при очередной инъекции наркотиков (морфин также является антигеном) [16], во-вторых, - из-за наличия хронических очагов инфекции, не явившихся основным заболеванием (пиодермия, фурункулез, очаговая пневмония, пиелонефрит и т.д.).
Гиперплазия В-зон периферических лимфоидных органов сопровождается формированием лимфоидных фолликулов с нарушенной архитектоникой. Они
отличаются крупными (нередко гигантскими, сливными, неправильной формы) светлыми центрами, в которых снижены пролиферативная активность и выражен апоптоз лимфоцитов, число лимфобластов, накапливаются эозинофильные белковые массы, появляются группы малых лимфоцитов, оказавшиеся, главным образом,
Т-супрессорами. Мантийная зона неравномерно сужена и также содержит больше Т-супрессоров, чем Т-хелперов. При этом обнаружено снижение продукции иммуноглобулинов (кроме IgM). Такая фолликулярная гиперплазия диагностирована в 37,4% наблюдений (в 100% случаев без бактериальных инфекций и хронической алкогольной интоксикации, в 6,2% - в остальных наблюдениях). В 26,5% наблюдений (в 16% - при наркомании длительностью до 1 года, в 66,7% - 1-2 года и в 33,3% - 2-10,5 лет) она приводила к генерализованной лимфоаденопатии и спленомегалии. Эти изменения сходны по морфологическим особенностям с лимфаденопатией при ВИЧ-инфекции, но последнее было исключено во всех изученных наблюдениях. Можно предположить, что фолликулярная гиперплазия с формированием аномальных лимфоидных фолликулов - общий признак иммунных дефицитов с инверсией иммунорегуляторного индекса в условиях антигенной стимуляции. Следовательно, описанная в 80-е годы «асимптоматичная лимфаденопатия наркоманов» [18] была преждевременно отвергнута и объяснена влиянием исключительно ВИЧ-инфекции. У опиатных наркоманов с неактивными хроническими гепатитами В и С усиливается атрофия Т- и гиперплазия В-зон лимфоидной ткани, дефицит Т-хелперов и инверсия индекса
Т-хелперы/Т-супрессоры. Персистирующая фолликулярная гиперплазия наиболее выражена в лимфатических узлах ворот печени и в селезенке. Развитие бактериальной инфекции, сочетание с хронической алкогольной интоксикацией и абстиненция более 2-3-х недель сопровождаются выраженной атрофией Т-зон и в 93,8% наблюдений - атрофией В-зон лимфоидной ткани. В 0,5-3,2% наблюдений в ткани тимуса и окружающей его жировой клетчатке, лимфатических узлах и селезенке выявлены типичные периваскулярные саркоидоподобные «талькозные» гранулемы со склерозом и гиалинозом. Развитие таких гранулем (от единичных, перифокально к месту инъекции а также в ткани легких и до генерализованных форм) типично для любых парентеральных видов наркомании и вызвано примесью к плохо очищенным НС талька и других инертных веществ [2, 6]. Такие гранулемы следует дифференцировать с различными гранулематозными заболеваниями, которые могут возникать при наркомании.
Изменения органов иммунной системы, выявленные у опиатных наркоманов, позволяет выделить три стадии развития иммунодефицитного синдрома - становления, компенсации и декомпенсации. Длительность стадий индивидуальна, зависит от многих факторов, но в целом выделение групп наблюдений с давностью наркомании до 1 года (I стадия), более 1 и до 2-х лет (II стадия) и свыше 2-х лет, до 10,5 в проведенном исследовании (III стадия), оказалось адекватным для выявления их особенностей. I стадия отличается наиболее гетерогенными изменениями органов иммунной системы и соответствует фазе становления иммунного дефицита. Для нее характерны: дефицит Т-хелперов с инверсией индекса CD4+/CD8+, снижение пролиферативной активности лимфоцитов и продукции иммуноглобулинов (кроме IgM); атрофия истинной паренхимы тимуса в сочетании с различной степенью выраженностью гиперплазии внутридольковых периваскулярных пространств и увеличением числа и размеров телец Гассаля; атрофия Т- и атрофия или гиперплазия В-зон периферической лимфоидной ткани (при персистирующей фолликулярной гиперплазии - формирование лимфоидных фолликулов с нарушенной архитектоникой). Последнее может приводить к развитию лимфаденопатии и спленомегалии. II стадия отличается стереотипными изменениями органов иммунной системы и соответствует, в основном, фазе компенсации синдрома иммунного дефицита. Развиваются: умеренно выраженный дефицит
Т-хелперов с инверсией в части случаев индекса CD4+/CD8+, нарушение продукции иммуноглобулинов с повышенной выработкой IgM и IgG; умеренно выраженная атрофия истинной паренхимы тимуса в сочетании с гиперплазией внутридольковых периваскулярных пространств, увеличением числа и размеров телец Гассаля (общий объем паренхимы тимуса вместе с внутридольковыми периваскулярными пространствами может быть увеличен, в отдельных случаях развивается лимфофолликулярная гиперплазия); умеренно выраженная атрофия Т- и, чаще, гиперплазия В-зон периферических лимфоидных органов с формированием лимфоидных фолликулов с нарушенной архитектоникой (персистирующая фолликулярная гиперплазия, спленомегалия, лимфаденопатия). В красной пульпе селезенки - склероз, гемосидероз, миелоз (независимо от наличия инфекционных заболеваний), скопления макрофагов с частицами талька в цитоплазме (или «талькозные» гранулемы).
III стадия также характеризуется стереотипными изменениями органов иммунной системы и соответствуют фазе декомпенсации синдрома иммунного дефицита. Для нее типичны: выраженный дефицит
Т-хелперов с инверсией индекса CD4+/CD8+; снижение пролиферативной активности лимфоцитов и продукции иммуноглобулинов; выраженная атрофия как истинной паренхимы, так и внутридольковых периваскулярных пространств тимуса с увеличением числа обызвествленных телец Гассаля; выраженная атрофия Т- и В-зон периферических лимфоидных органов; в красной пульпе селезенки - склероз, гемосидероз, миелоз и скопления макрофагов с частицами талька в цитоплазме (или «талькозные» гранулемы). Стадийный характер поражения органов иммунной системы при опиатной наркомании нарушается при ее сочетании с бактериальными инфекциями, хронической алкогольной интоксикацией или в период абстиненции, когда, независимо от длительности наркомании, развиваются изменения, свойственные III стадии иммунных нарушений.
Таким образом, вторичный иммунодефицитный синдром при опиатной наркомании морфологически выявляется в 98,6% наблюдений и характеризуется дефицитом Т-хелперов с инверсией индекса Т-хелперы/Т-супрессоры; снижением пролиферативной активности лимфоцитов и продукции иммуноглобулинов (кроме IgM); атрофией истинной паренхимы тимуса с увеличением числа и размеров кистозных и обызвествленных телец Гассаля; атрофией Т- и в 37,4% наблюдений (без бактериальных инфекций и хронической алкогольной интоксикации) персистирующей фолликулярной гиперплазией
В-зон периферических лимфоидных органов с нарушенной архитектоникой лимфоидных фолликулов. Она является причина развития в 26,5% наблюдений генерализованной лимфаденопатии и спленомегалии. Такие проявления иммунных нарушений сходны с лимфаденопатией при ВИЧ-инфекции, в их основе лежит дефицит
Т-хелперов и антигенная стимуляция. Следует выделять три стадии развития иммуннодефицитного синдрома - становления (I), компенсации (II) и декомпенсации (III). Их длительность в среднем соответствует давности употребления опиатов менее года, от года до двух лет и более трех лет. При присоединении бактериальных инфекций или хронической алкогольной интоксикации, в период абстиненции, независимо от длительности наркомании, развиваются изменения, свойственные
III стадии иммунных нарушений. Инфицирование вирусами гепатитов В и С усиливает атрофию тимуса и Т-, но гиперплазию В-зон периферических лимфоидных органов, особенно селезенки и лимфатических узлов ворот печени.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
- 1. Гамалея Н.Б., Ульянова Л.И., Хотовицкий А.В. и др. // Вопросы наркологии. 2001. № 4.С. 50.
- 2. Кригер О.В., Могутов С.В., Бутовский Д.И. и др. // Суд.-мед. экспертиза. 2001. № 2. С. 9.
- 3. Лунькова Л.К., Макарова О.В., Каниболоцкий А.А., Миткова С.В. // Архив патологии. 2002. Т. 64, вып 4. С. 21.
- 4. Мотавкина Н.С., Шаркова В.А. // Тихоокеанский медицинский журнал. 2002. № 1. С. 89.
- 5. Орловская А.В., Богомолова И.Н., Чернов Н.В. // Суд.-мед. экспертиза. 2004. № 4. С. 21
- 6. Пиголкин Ю.И., Богомолов Д.В. // Архив патологии. 2002. Т. 64, вып. 1. С. 3.
- 7. Рисберг В.Ю. Особенности иммунного статуса и апоптоз лимфоцитов при опийной наркомании: Автореф. дисс. канд. мед. наук. Уфа, Уфимский государственный медицинский университет, 2002. 27 с.
- 8. Солодун Ю.В., Лелюх Т.Д., Маслаускайте Л.С. и др. // Суд.-мед. экспертиза. 2001. № 6. С. 6.
- 9. Сорокина В.В. Висцеропатология и причины смерти при наркомании: Авторефер. дисс. канд. мед. наук. Омск, Омская медицинская академия, 2004. 19 с.
- 10. Arora P.K., Fride E., Petitto J. et al. // Cell. Immunol. 1990. Vol. 126. № 4. P. 343.
- 11. Des Jarlais D.C., Friedman S.R., Hopkins W. // Ann. Intern. Med. 1985. Vol. 103. №11. P. 755.
- 12. Friedman H., Newton C., Klein T.W. // Clinical Microbiology Reviews. 2003. Vol. 16. №2. P. 209.
- 13. Kringsholm B., Christoffersen P. //Forensic Science International. - 1987. Vol. 34. №4. P. 245.
- 14. Mathew J., Addai T., Anand A. // Arch. Intern. Med. 1995. Vol. 155. № 15. P. 1641.
- 15. McCarthy L., Wetzel M., Sliker J.K. et al. // Drug Alcohol Depend. 2001. Vol. 62. №2. P. 111.
- 16. Rezza G., D¢Egidio P., Lepri A.C. et al. // Addict. Biol. 1997. Vol. 2. № 2. P. 201.
- 17. Risdahl J.M., Khanna K.V.,
Peterson P.K., Molitor T.W. // J. Neuroimmunol. 1998. Vol. 83. №1-2. P. 4. - 18. Toccanier M.F., Kapanci Y. // Virchows Arch. A. Pathol. Anat. Histopathol. 1985. Vol. 406. №2. P. 149.