Микрокапсулы - капсулы, состоящие из тонкой оболочки из полимерного или другого материала, шарообразной или неправильной формы, размером от 1 до 2000 мкм, содержащей твердые или жидкие активные действующие вещества с добавлением или без добавления вспомогательных веществ (ОСТ91500.05.001-00) [15]. Чаще всего применяют микрокапсулы размером от 100 до 500 мкм. Частицы размером < 1 мкм называют нанокапсулами [25].
Микрокапсулы в настоящее время нашли применение в различных отраслях. В сельском хозяйстве и в быту широко используются микрокапсулированные инсектициды [9]. Микрокапсулы с витаминами, эфирными и жирными маслами входят в состав различных косметических средств (кремов, гелей, сывороток) [23]. Микрокапсулированные пробиотики используются в кормах и кормовых добавках в ветеринарии [24].
Однако в фармацевтической промышленности микрокапсулы не находят такого широкого практического применения, хотя имеется очевидная перспектива их использования. С помощью микрокапсулирования можно решить следующие проблемы: уменьшить реакционную способность лекарственных веществ, удлинить сроки годности лабильных и быстро портящихся лекарственных веществ, снизить токсичность субстанции, придать субстанции новые физические свойства - снизить летучесть, изменить плотность, замаскировать цвет, вкус, запах. Микрокапсулы дают возможность обеспечить пролонгированность действия лекарственных препаратов [13, 25].
Важная область применения микрокапсулирования в фармации - совмещение в общей дозировке лекарственных веществ, несовместимых при смешении в свободном виде. Микрокапсулирование используется для разделения реагирующих между собой лекарственных веществ, объединенных в одной лекарственной форме [25].
Микрокапсулированием стабилизируют неустойчивые лекарственные препараты (витамины, антибиотики, вакцины, сыворотки, ферменты). Так, известны патенты в области микрокапсулирования цефалоспоринов в конжаковой камеди, бета-лактамных антибиотиков - канамицина в альгинате натрия, а также канамицина, ампициллина, бензилпенициллина в натрий-карбоксиметилцеллюлозе [4, 5].
Примером использования микрокапсулирования для увеличения стабильности лекарственных препаратов может служить заключение в оболочки экстрактов лекарственного растительного сырья [2].
Одной из основных задач микрокапсулирования является достижение пролонгированного действия при пероральном введении с одновременным снижением максимального уровня концентрации в организме. Этим способом удается уменьшить число приемов препарата, ликвидировать раздражающее действие на ткани, связанное с прилипанием таблеток к стенкам желудка [9, 25].
Примером использования микрокапсул для снижения токсичности является микрокапсулирование новокаинамида, ацетилсалициловой кислоты и других лекарственных средств. Итальянские ученые осуществили микрокапсулирование кетопрофена - плохо растворимого анальгетика, хорошо сорбирующегося из желудочно-кишечного тракта, но вызывающего раздражение, и это позволило уменьшить негативное влияние лекарственного препарата на организм [18].
И далее: при лечении хронического алкоголизма необходим длительный прием традиционных таблеток «Тетурам» внутрь, который не удобен пациентам и порой трудно осуществим. Не оптимален и инъекционный способ из-за использования органического растворителя. Разработан способ получения средства для коррекции нарушений при алкоголизме в виде лекарственной формы дисульфирама пролонгированного действия, содержащей микрокапсулы лекарственного вещества, покрытые двухслойной оболочкой из полисахаридов. Этим достигается стабильная кинетика выделения лекарственного препарата в ткани и длительный эффект пролонгации, что позволяет облегчить курсовое лечение [6].
В литературе можно найти примеры корригирования неприятного вкуса с помощью микрокапсулирования. Так, при разработке детского сиропа предложено включение метронидазола в микрокапсулы для маскировки неприятного горького вкуса, а также пролонгирования фармакологического действия. Имеются данные о разработке микрокапсул с ибупрофеноми парацетамолом для коррекции горького вкуса [1, 18].
Проблему пролонгирования, уменьшения раздражающего действия лекарственных веществ, обеспечения стабильности с использованием микрокапсулирования можно решить путем выбора соответствующих пленкообразователей, толщины и размера микрокапсул.
Размер микрокапсул варьирует от долей микрометра до нескольких миллиметров. Содержание капсулируемого вещества обычно составляет 70-85 % от массы капсулы (иногда до 95-99 %). Оболочка микрокапсул может быть одно- или многослойной, а в зависимости от свойств образующего ее вещества - эластичной или жесткой [9, 11, 13].
Лекарственные вещества в процессе микрокапсулирования могут быть включены в мембрану или в ядро. Липофильные вещества пригодны для включения в липидный или липидно/полимерный материал мембраны. Так, показана возможность микрокапсулирования в оболочку мембраны витамина E, преднизолона, хлорамфеникола и сальбутамола [11]. Микрокапсулы также могут содержать одновременно несколько фармакологически активных веществ различной природы: капсула может содержать одно вещество в мембране, а второе вещество в ядре.
Требования к проницаемости оболочки определяются назначением микрокапсул - если лекарственное вещество нужно защитить от окружающей среды, то оболочка должна быть низкопроницаемой. В этом случае содержимое микрокапсул защищено оболочкой, которая является для него непроницаемой и высвобождается только после ее растворения. Выбор оболочки также определяется физико-химическими свойствами инкапсулируемого содержимого - гидрофильные вещества в растворенном виде предполагают заключение в гидрофобную оболочку [25].
Если в виде варианта для микрокапсул предполагается жидкая лекарственная форма с водной средой (раствор, суспензия, сироп), то для предотвращения постепенного растворения микрокапсул и равномерного их распределения оболочка микрокапсул также должна быть гидрофобной [2, 9].
Если же оболочка проницаема для содержимого ядра, например, она сконструирована из этилцеллюлозы, то скорость высвобождения определяется диффузией и зависит от толщины оболочки, размера микрокапсул, наличия пор и растворимости вещества во внешней среде. Использование же дифузионнопроницаемых оболочек оправдано для микрокапсулирования раздражающих слизистую водорастворимых веществ - ацетилсалициловой кислоты, сульфата железа [11, 18]. Оболочки, непроницаемые для внутренней фазы и окружающей среды, обеспечивают прочность и герметичность упаковки ядра микрокапсулы. Они используются для изоляции веществ друг от друга в случае их взаимодействия, а также для придания жидким и вязким составам свойств сыпучести.
Содержимое микрокапсул может также быть газообразным. Так, для диагностических целей используют микрокапсулы с заполненным воздухом или газом ядром и мембраной из липидов в комбинации с биоразлагаемым полимером [9, 12].
Вещества, используемые для формирования гидрофильных оболочек, - это высокомолекулярные соединения животного и растительного происхождения - белки (желатин, альбумин, казеин), декстраны, пектины, альгинаты, хитозан, агар, производные целлюлозы, природные смолы (камеди, шеллак), синтетические полимеры - полиолефины, поливиниловый спирт, поливинилацетат, полиамиды, полилактиды, полигликолиды и т.д.[5, 10, 25].
Гидрофобная оболочка может включать твердые растительные масла (кокосовое, пальмовое), гидрированные растительные масла (хлопковое, кукурузное, арахисовое), гидрированные жирные кислоты, моноглицериды и диглицериды жирных кислот, моноглицериды и диглицериды этерифицированных жирных кислот, воски (пчелиный, карнаубский, канделильский), парафин, озокерит [9, 11].
В технологии микрокапсул могут использоваться поверхностно-активные вещества, как правило, в том случае, если размер частиц конечного продукта имеет принципиальное значение, например, инъекционные формы. Если микрокапсулы используют в производстве препарата для перорального применения, то поверхностно-активное вещество не обязательно должно присутствовать, так как итоговый размер частиц, как правило, не имеет принципиального значения. В качестве поверхностно-активных веществ для стабилизации эмульсии при получении микрокапсул используются поливиниловый спирт, фосфолипиды, простые и сложные эфиры сорбитана, этоксилированные насыщенные глицериды или полиглицериды кислот жирного ряда [9].
На основе микрокапсул возможно производство таких лекарственных форм, как таблетки, суспензии, подкожные имплантаты, капсулы. Имеются исследования по разработке сиропов с микрокапсулами. Путем суспендирования микрокапсул в физиологическом растворителе получают эхографические контрастные агенты [10, 25].
Исследованиям в области микрокапсулирования фармацевтических препаратов посвящено много работ, однако на практике применяется лишь ограниченная группа [21].
Так, практическое применение находит в настоящее время микрокапсулирование как технология иммобилизации микроорганизмов - альтернативный вариант включению в гель. Преимущество этого метода заключается в более высокой клеточной нагрузке, что является одним из необходимых критериев обеспечения эффективности лекарственных препаратов пробиотиков при пероральном применении [7, 27].
Микрокапсулирование также позволяет увеличить устойчивость пробиотиков к агрессивным факторам желудочно-кишечного тракта - низкому рН-среды желудка, действию ферментов и желчи. Компания «Арт Лайф» предлагает БАД к пище «Пробинорм», представляющую собой капсулы с микрокапсулированными лакто- и бифидобактериями [3]. Микрокапсулирование как метод иммобилизации ферментов также нашло практическое применение в фармации. В РЛС внесен полуфабрикат «Панкрелипаза», содержащий микрокапсулированный панкреатин для наполнения капсул [19].
В современной фармацевтической практике нашли применение пролонгированные лекарственные формы нитроглицерина при хронических формах ишемической болезни сердца, для предупреждения приступов стенокардии, при сердечной недостаточности. Таблетки или капсулы с включением нитроглицерина в микрокапсулы предназначены для перорального применения. Терапевтический эффект развивается постепенно и сохраняется обычно в течение нескольких часов. Используются такие таблетированные формы нитроглицерина пролонгированного действия, как «Сустак», «Нитро-мак ретард» [19, 21].
Перспективным является использование микрокапсул для введения антибактериальных антибластомных соединений. Достоинство микрокапсул заключается в том, что их можно имплантировать в нужное место, например, в непосредственной близости от опухоли и обеспечить постепенное высвобождение действующего вещества, избегая системного токсического действия на организм. Полимерные нанокапсулы с сорбцией лекарственных веществ в массе частицы обеспечивают доставку высокотоксичных лекарственных веществ внутрь клеток при минимальном проявлении общего токсического действия. Это свойство используется и при разработке нанокапсул с противоопухолевыми высокотоксичными лекарственными веществами [9, 18, 21]. На фармацевтическом рынке присутствует препарат «Декапептил депо» - инъекционная форма декапептила пролонгированного действия с микрокапсулами - лекарственный препарат, применяемый при гормонозависимом раке предстательной железы.
С использованием микрокапсул создаются новые типы продуктов диагностического назначения (капсулированные нестабильные реагенты для анализа крови и мочи, терморегистрирующие пленки, а также уголь и ионообменные смолы) [9, 12].
Перспективным является использование микрокапсулирования для создания противотуберкулезных лекарственных препаратов. Разработка на базе систем с контролируемым высвобождением позволит создать быстрый терапевтический эффект, достичь постоянной концентрации препарата в крови, уменьшить курсовую дозу и ослабить частоту побочных эффектов. Исследования по микрокапсулированию рифампицина уже проводились в республике Казахстан, в фармацевтической компании «Ромат» [17].
Российскими учеными разработана методика микрокапсулирования рифампицина для включения в ингаляционные лекарственные формы. Снижение длительного системного воздействия и доставка антибактериального средства непосредственно в орган-мишень - легкие, могут быть достигнуты при ингаляционном методе введения микрокапсулированных форм рифампицина, способных осуществлять контролируемое и селективное высвобождение антибиотика через оболочку капсулы, обеспечивающее его пролонгированное действие [20]. Перспективы использования нанокапсулированных форм рифампицина, изониазида, пиразинамида показаны в фармакологических исследованиях зарубежными учеными [26].
Таким образом, микрокапсулирование - это перспективный метод создания инновационных лекарственных форм с пролонгированным действием, позволяющий расширить номенклатуру лекарственных препаратов и изменить подходы к лечению отдельных социально значимых заболеваний - туберкулеза, онкозаболеваний, токсикомании, требующих длительной терапии достаточно токсичными веществами.
Рецензенты:
Ефименко Н.В., д.м.н., профессор, профессор Пятигорского государственного НИИ курортологии ФМБА, г. Пятигорск.
Андреева И.Н., д.фарм.н., профессор, профессор кафедры туризма КМВИС, г. Пятигорск.