Согласно клиническим наблюдениям, эпизоды кровотечения зафиксированы у 40-50% больных с ХПН или получавших гемодиализ [18]. Согласно другим исследованиям риск эпизодов кровотечения возрастает более чем в 2 раза у больных с патологией почек [35]. Клинически увеличение кровотечения у больных с почечной патологией проявляется разнообразными формами (гастроинтестинальные кровотечения, кровотечение из мест каннюлирования, ретинальная геморрагия, субдуральная гематома, эпитаксическая гематурия, экхимоз, пурпура, кровотечение из десен, гингивальное кровотечение, генитальное кровотечение и др.).
Это ставит задачу: оценить причины нарушения свертывающей системы крови, и в первую очередь, тромбоцитов. Функция тромбоцитов у больных с патологией почек существенно изменена. Эти изменения касаются распределения α-гранул. У здоровых людей α-гранулы содержат тромбоцитарный фактор 4, трансформирующий фактор роста β1, фибронектин, фактор фон Виллебранда, фибриноген, серотонин, V и XIII факторы коагуляции и т.д. У уремических больных α-гранулы характеризуются увеличенным соотношением ATP/ADP и сниженным содержанием серотонина [13].
Одна из причин нарушения гемостаза у больных терминальной ХБП связана с развитием дисфункции тромбоцитов. Дисфункция тромбоцитов развивается как результат нарушения самих тромбоцитов. Другой причиной выступает нарушение взаимодействия тромбоцитов с эндотелием сосудов и затрагивает активацию тромбоцитов, их рекрутирование, адгезию и агрегацию. У гемодиализных больных контакт тромбоцитов с искусственными поверхностями приводит к активации клеток и повышению риска тромбообразования [23, 14, 3].
Развитие тромбоцитарной дисфункции и кровотечения у уремических больных связывают с высвобождением АТФ и увеличением внутриклеточного содержания кальция. Кроме того в тромбоцитах больных наблюдается нарушение синтеза и/или высвобождения тромбоксана А2, что приводит к снижению адгезии и активации клеток. Высказана точка зрения, что дисфункцию эндотелия вызывают уремические токсины [2]. По мнению авторов исследования, тромбоциты непосредственно участвуют в развитии гломерулярных поражений посредством разных механизмов, включая высвобождение активных молекул, изменение гломерулярной проницаемости. В тоже время высказывается иная точка зрения по поводу влияния диализа на тромбоциты. В результате диализа число нефункциональных тромбоцитов снижается, но риск кровоизлияний не устраняется, так как при гемодиализе контакт тромбоцитов с искусственными поверхностями является причиной активации тромбоцитов.
Другие исследователи полагают, что циркулирующие фрагменты фибриногена способны связываться с IIb/IIIa рецептором тромбоцитов, вызывая снижение адгезии и агрегации [6]. Opatrný K Jr. полагает, что основной причиной нарушений гемостаза у больных ХПН являются дефекты фибринолиза. Нарушение фибринолиза связано с развитием тромбоза, атеросклероза и других осложнений. В тоже время не ясна взаимосвязь между нарушением фибринолиза и протромботическими расстройствами [27]. Также высказываются мнения о влиянии окислительного стресса и воспаления на функцию тромбоцитов крови больных с ХБП [28].
B. B. Liberato были обобщены представления механизмах уремического кровотечения при ХПН [25]. По мнению этого автора, первичным механизмом является изменение взаимодействия тромбоцитов и сосудистой стенки, а также нарушения взаимодействия тромбоцитов друг с другом. У больных с уремией в тромбоцитах снижается количество гранул, что приводит к уменьшению пула ADP и серотонина. В тоже время у уремических больных возрастает содержание кальция; увеличение кальция в крови вызывает нарушение мобилизации кальция в ответ на действие паратиреоидного гормона. Это наблюдение, в сочетании с установленным фактом, что паратиреоидный гормон ингибирует функцию тромбоцитов, привело к некорректной интерпретации роли этого гормона в генезисе нарушений со стороны тромбоцитарного звена при ХПН. При ХПН тромбоциты утрачивают способность продуцировать адекватные количества тромбоксана А2 в ответ на действие тромбоцит-активирующего фактора. При уремии на поверхности тромбоцитов нарушается функция gpIIb-IIIa рецепторного комплекса, что приводит к снижению связывания фибриногена и фактора vWF. В тоже время связывающая активность рецептора gpIb не нарушена. Предположено, что gpIIb-IIIa рецептор может связываться с уремическими токсинами, присутствующими в плазме крови больных. Это предположение подтверждает ранее существующие представления о том, что увеличение в крови уремических токсинов больных является основной причиной нарушения функции тромбоцитов. В качестве таких токсинов рассматриваются мочевина, фенол, креатинин, фенольная кислота и гуанидиноянтарная кислота. В тоже время не обнаружено корреляции между этими веществами в плазме крови и временем кровотечения или адгезией тромбоцитов у уремических больных. Было предположено, что основной причиной дефекта тромбоцитов при уремии является нарушение связывания тромбоцитов с vWF. B. B. Liberato также указывает, что и сам гемодиализ приводит к дисфункции в системе коагуляции, в основном, из-за применения гепарина. Высокий риск тромбоза артериовенозной фистулы у уремических больных, по мнению автора, детерминирован агрегаций тромбоцитов, хотя следует искать и другие причины [25].
Кроме того высказана точка зрения, что возросшие концентрации простациклина и метаболитов оксида азота в плазме крови уремических больных ингибируют агрегацию тромбоцитов, повышая тем самым риск кровотечения [12].
Помимо уремических токсинов, другой причиной дисфункции тромбоцитов выступает анемия. Считается, что анемия влияет на тромбоциты путем уменьшения взаимодействия тромбоцитов с сосудистой стенкой, снижения высвобождения ADP и за cчет перехвата оксида азота [7]. Высказано мнение, что причиной нарушения гемостаза у больных с ХБП является снижение уровня железа [15]. При снижении скорости гломерулярной фильтрации ниже <75 mL/min/1.73 m2 прогнозируется увеличение риска венозного тромбообразования [29]. У больных с ХБП повышен уровень фибриногена и плазматического тканевого фактора наряду с ростом С-реактивного белка и интерлейкина 6 [8, 33]. Тканевой фактор, помимо участия в процессе коагуляции, вносит вклад в процесс воспаления, так как индуцирует транскрипцию провоспалительного фактора Nf-κB и активируемого протеазой рецептора 1 [4]. Также было показано, что содержание факторов XIIa и VIIa, а также комплекса активированного протеина С и комплекса тромбин-антитромбин возрастало в крови больных с ХБП [13]. Кроме того большое значение придается системе ренин-ангиотензин-альдостероновой системе, активация которой ассоциирована с увеличением в плазме крови больных фибриногена, Д-димеров и ингибитора активатора плазминогена 1 [32]. Ингибитор активатора плазминогена 1 взаимосвязан со стимуляцией макрофагов и инфильтрацией миофибробластов, с регуляцией TGF-β (который связан с развитием фиброза при прогрессировании ХБП), с ингибированием активации фибринолитической системы посредством подавления тканевого активатора плазминогеа и урокиназы [16].
Немаловажное значение придается оксиду азота. Показано, что у уремических больных снижение уровня L-аргинина и NO ассоциировано с повышенной агрегируемостью тромбоцитов. Высказано мнение, что накопление одного из уремических токсинов - фенилуксусной кислоты ингибирует индуцибельную NO-синтазу, что результируется в уменьшении синтеза NO [19].
У пациентов с ХПН на мембранах тромбоцитов экспонируется фосфатидилсерин, который активирует фактор V. Активный фактор V связывается с X фактором и активирует его, что в конечном итоге ведет к образованию тромбина [20].
Тромбоциты крови уремических больных содержат высокий уровень P-селектина и рецептор фибриногена PAC-1, что приводит к образованию агрегатов тромбоцитов с лейкоцитами. Эти агрегаты способствуют генерации активных форм кислорода, что приводит к образованию тромба у больных ХБП [13].
Проведено исследование ряда показателей системы свертывания крови у больных ХБП III и IV стадий. Установлено существенное увеличение D- димеров более чем у 90% больных обеих групп. Протромбиновое время и АЧТВ у больных ХБП было в пределах контроля. Удлинение времени кровотечения наблюдалось только у 5 больных с ХБП IV стадии. У 5 больных с ХБП III стадии и 9 больных с ХБП IV стадии отмечена тромбоцитопения. Эти результаты позволили сделать заключение о нарушении коагуляционного гемостаза у больных ХБП III и IV стадий [31].
У больных с терминальной ХПН повреждение эндотелиальных клеток ведет к нарушениям коагуляции и тромбофилии. Это документируется увеличением концентрации в крови больных фибриногена, d-димеров, комплекса тромбин-антитромбин, фактора VII и vWF, PAI-1, тромбомодулина. Гомоцистеин рассматривается как посредник между ренальной дисфункцией и повреждением клеток эндотелия. Он может ингибировать тромбомодулин-зависимую активацию комплекса протеина С, результатом чего является перманентная активация тромбина с последующим образованием фибрина. Он также влияет на эндотелиальное высвобождение t-PA, что индуцирует предрасположенность к гипофибринолизу. Гипергомоцистеинемия влияет на субэндотелиальную пролиферацию через активацию транскрипции металлопротеиназы 9 [13].
В тоже время выдвигается и альтернативная точка зрения на роль повреждения эндотелия при ХБП. В крови больных ХБП проведено определение содержания тканевого фактора, факторов VIIc и X, фрагмента протромбина 1+2, ингибитора тканевого фактора, протеинов С и S, антитромбина III), а также маркеров активации коагуляции, васкулярных маркеров (растворимый Е-селектин и тромбомодулин) и интерлейкина 6 как медиатора воспаления. Было обнаружено увеличение содержания тканевого фактора и фактора VIIc, фрагмента протромбина 1+2 при значительном снижении антитромбина III и отношения свободного протеина S к общему протеину S. Коррелятивная связь между уровнем тканевого фактора, креатинина и интерлейкина 6 позволила авторам исследования сделать заключение о том, что изменения в системе коагуляции/антикоагуляции не зависели от функции эндотелия, но были взаимосвязаны с процессом воспаления [17].
Другой вероятной причиной риска развития венозного тромбоза у пациентов с патологией почек является атеросклероз. У пациентов с ХБП тромбоциты и система коагуляции активированы в атеросклеротических сосудах, что вносит вклад в формирование венозного тромбоза [36]. С развитием венозного тромбоза также ассоциируется микроальбуминурия [26].
Большое внимание уделяется изучению роли микрочастиц, циркулирующих в крови уремических больных. Описаны два механизма образования микрочастиц. Первый связан с высокой концентрацией в крови больных уремических токсинов, которые и индуцируют высвобождение микрочастиц из эндотелия. В тоже время не обнаружена корреляция между содержанием мочевины и числом циркулирующих микрочастиц в крови уремических больных. При уремии высокий риск развития кардиоваскулярной патологии, которая, сама по себе, приводит к высвобождению микрочастиц [9, 34]. Наконец, при гемодиализе напряжение сдвига и контакт с чужеродной поверхностью может также индуцировать образование микрочастиц из циркулирующих тромбоцитов и нейтрофилов [21]. В тоже время другими исследованиями не установлено увеличение образования микрочастиц тромбоцитарного происхождения до и после диализа, что, по мнению авторов, связано с материалом, из которого изготовлены диализные мембраны [5]. Пациенты с ХПН и активированным эндотелиальным статусом имели повышенный уровень активированных тромбоцитов и микрочастиц, берущих происхождение от эндотелия, вне зависимости от модальности диализа. Эти микрочастицы рассматривались как прокоагулянты. Кроме уремии, хронической васкулярной дисфункции и атеросклероза причиной увеличения уровня микрочастиц может быть и нарушение регуляции метаболизма. Обнаружено, что при ХПН микрочастицы несут маркеры активации тромбоцитов (CD62P и CD63), что увеличивает риск развития васкулярной патологии. CD62P или P-селектин обладает высоким прокоагулянтным потенциалом [5].
Нет единого мнения о патогенетической роли микрочастиц. M. C. Trappenburg et al. в большей степени позиционируют микрочастицы в крови больных ХПН как один и факторов развития атеросклероза [5]. В исследовании [13] предположено, что прокоагулянтные свойства микрочастиц у больных с ХБП связано с содержанием в них microРНК, что может ингибировать функцию тромбоцитов. Показано, что микрочастицы могут нести на поверхности фосфатидилсерин, который облегчает превращение протромбина в тромбин [11, 24]. У достаточно большого количества гемодиализных больных в крови определяются антифосфолипидные антитела. Их значение пока не ясно. Вполне вероятно, что антифосфолипидные антитела можно рассматривать как факторы риска тромбоза [13]. Проведена оценка фибринокинетического профиля у больных терминальной ХПН, получающих гемодиализ, и у больных с ХБП. Показано снижение плотности образующегося тромба и изменение времени его лизиса. Эти результаты противоречат ранее существующим представлениям о том, что у больных терминальной ХБПН и ХБП вследствие высокой плотности образующийся тромб устойчив к фибринолизу [10].
Анализ проведенных исследований показал, что изучению состояния гемостаза при болезнях почек уделяется очень большое внимание. Следует отметить, что коагуляционные изменения происходят еще до формирования собственно ХБП [1].
Механизмы нарушения гемостаза и пути вовлечения компонентов гемостаза в прогрессирование патологии почек до сих пор не ясны. Это требует проведения дальнейших исследований гемостазиологических феноменов ХБП. В этом плане особый интерес представляет изучение эритроцитов, тем более что есть данные, что у уремических больных эритроциты демонстрируют повышенную прокоагулянтную активность [30].
Рецензенты:
Койчубеков Б.К., д.б.н., профессор, зав. кафедрой медицинской биофизики и информатики Карагандинского государственного медицинского университета, г. Караганда;
Койгельдинова Ш.С., д.м.н., профессор, начальник клинического отдела Карагандинского государственного медицинского университета, г. Караганда.