В современной неврологии основной составляющей успешного лечения цереброваскулярной патологии считается фармакотерапия, но арсенал эффективных лекарственных средств доказательной медицины в данной области достаточно ограничен. Так, установлено, что одним из важнейших направлений в лечении сосудистой патологии мозга, наряду с улучшением мозгового кровообращения, является применение лекарственных средств, обладающих свойствами антиоксидантов и антигипоксантов. Среди этих лекарственных препаратов особого внимания заслуживает янтарная кислота и ее производные, одним из которых является синтетический антиоксидант мексидол.
Традиционная пероральная таблетированная лекарственная форма, в которой мексидол зарегистрирован, обладает рядом недостатков. Пероральный путь введения лекарственных препаратов часто приводит к значительным потерям лекарственных веществ за счет частичной деструкции в желудочно-кишечном тракте и биотрансформации в печени.
Существенным недостатком инъекционной формы препарата является большая вероятность развития возможных побочных эффектов после ее применения, что ограничивает парентеральный способ введения мексидола амбулаторными условиями, где есть соответствующее оборудование и квалифицированный персонал.
Использование альтернативных путей всасывания мексидола, в частности, ректального, позволит повысить его биодоступность, эффективность в сравнении с традиционными пероральными лекарственными формами и обеспечит практическую неврологию доступным отечественным фармакотерапевтическим средством.
На кафедре фармацевтической химии и фармацевтической технологии Воронежского государственного университета предложена ректальная лекарственная форма – суппозитории, содержащие 0,125 г лекарственного вещества.
Целью данной работы явилось изучение структурно-механических свойств ректальной лекарственной формы мексидола в зависимости от температуры технологического процесса производства суппозиториев.
Материалы и методы исследования
На основании проведенного литературного обзора, изучения номенклатуры суппозиториев, представленных в настоящее время на фармацевтическом рынке, в качестве суппозиторных основ для проведения исследований были выбраны следующие основы различного характера:
1. Гидрофильные, представленные сплавами полиэтиленгликолей с различными молекулярными массами в разных соотношениях:
ПЭГ 1500:400 (6:4),
ПЭГ 1500:400 (7:3),
ПЭГ 1500:400 (8:2);
2. Липофильные: жировая основа (твердый жир), новата.
3. Дифильная:
Твердый жир – 17,5;
Твин-80 – 0,5;
ПЭГ-400 – 16,0;
ПЭГ-1500 и ПЭГ-4000 в соотношении (1:1) до 100,0;
Проведенные биофармацевтические исследования показали высокую степень высвобождения действующего вещества из таких основ как ПЭГ 1500:400 (8:2) и дифильной основы.
Изучение структурно-механических характеристик суппозиториев с мексидолом на гидрофильной и дифильной суппозиторных основах проводили при помощи ротационного вискозиметра «Реотест-2» с цилиндрическим устройством при температуре проведения технологического процесса изготовления лекарственной формы 50 °С [1, 3, 5]. Для установления консистентных свойств системы навески суппозиторных композиций помещали в измерительное устройство и термостатировали при соответствующей температуре. Вращение цилиндра осуществляли при 7 последовательно увеличивающихся скоростях сдвига, регистрируя показатели индикаторного прибора на каждой ступени, после чего производили разрушение структуры изучаемой системы на максимальной скорости в течение 10 минут. Остановив вращение прибора на 10 минут, регистрировали показания индикатора на каждой из 7 скоростей сдвига при их уменьшении. На основании полученных результатов рассчитывали величины предельного напряжения сдвига и эффективной вязкости и строили реограммы вязкости и течения систем [2, 3].
Статистическая обработка данных проводилась с помощью программных пакетов Microsoft Office Excel 2013.
Результаты исследования и их обсуждение
Полученные в ходе эксперимента значения предельного напряжения сдвига и эффективной вязкости изучаемых суппозиторных основ с мексидолом при температуре 50°С представлены в таблицах 1 и 2.
Таблица 1
Значение предельного напряжения сдвига и эффективной вязкости гидрофильной суппозиторной основы ПЭГ 1500:400 (8:2)
|
Dr, с-1 |
τ, Па |
η, Па*с |
Dr, с-1 |
τ, Па |
η, Па*с |
|
1,8 |
11,94 |
6,63 |
48,6 |
60,89 |
1,25 |
|
3,0 |
14,33 |
2,65 |
27,0 |
37,61 |
1,39 |
|
5,4 |
17,91 |
3,32 |
16,2 |
23,88 |
1,47 |
|
9,0 |
20,89 |
2,32 |
9,0 |
20,89 |
2,32 |
|
16,2 |
26,87 |
1,66 |
5,4 |
14,93 |
2,76 |
|
27,0 |
38,81 |
1,44 |
3,0 |
11,94 |
3,98 |
|
48,6 |
62,69 |
1,29 |
1,8 |
11,94 |
6,63 |
Таблица 2
Значение предельного напряжения сдвига и эффективной вязкости дифильной суппозиторной основы
|
Dr, с-1 |
τ, Па |
η, Па*с |
Dr, с-1 |
τ, Па |
η, Па*с |
|
1,8 |
18 |
9,93 |
48,6 |
32,4 |
0,65 |
|
3,0 |
21 |
6,63 |
27,0 |
31,45 |
1,11 |
|
5,4 |
23 |
4,42 |
16,2 |
29,85 |
1,77 |
|
9,0 |
25 |
2,99 |
9,0 |
24,8 |
2,65 |
|
16,2 |
30 |
1,84 |
5,4 |
23 |
4,2 |
|
27,0 |
32 |
1,15 |
3,0 |
20,89 |
6,37 |
|
48,6 |
32,8 |
0,68 |
1,8 |
18 |
9,95 |
Из данных представленных в таблицах 1 и 2 видно, что вязкость суппозиторной массы с мексидолом зависит от скорости сдвига. Это свидетельствуют о наличии структуры в системе суппозиторной массы, поскольку ее предельное напряжение сдвига под воздействием возрастающих сил деформации увеличивается, а эффективная вязкость уменьшается.
По рассчитанным значениям эффективной вязкости был построен график зависимости динамической вязкости от скорости сдвига – кривая вязкости.
На рисунках 1 и 2 представлены реограммы кривых вязкости изучаемых суппозиторных основ.
Рис. 1. Реограмма кривой вязкости суппозиторной основы ПЭГ 1500:400 (8:2)
Рис. 2. Реограмма кривой вязкости эмульсионной суппозиторной основы
Из полученных реограмм кривых вязкости видно, что во всех случаях при возрастании скорости сдвига наблюдается падение динамической вязкости. Поэтому данные системы можно отнести к неньютоновским жидкостям.
При изучении тиксотропных свойств – зависимости вязкости от скорости сдвига и последующего разрушения системы, было установлено, что данные системы способны восстанавливать свою структуру всякий раз, когда она остается в покое в течение достаточного периода времени. Полученные реограммы кривых течения изучаемых суппозиторных масс представлены на рисунках 3 и 4.
Рис. 3. Кривая течения суппозиторной основы ПЭГ 1500:400 (8:2)
Рис. 4. Кривая течения суппозиторной эмульсионной основы
Строя кривую течения неньютоновской жидкости, не обладающей пределом текучести, полученную в режиме равномерного возрастания скорости сдвига, так называемую «верхнюю кривую», мы обнаружили, что «нижняя кривая» построена так же, но в режиме снижения скорости сдвига совпадает с «верхней кривой» или располагается ниже нее.
Анализ полученных кривых течения показал, что имеет место образование восходящей и нисходящей ее ветвями так называемой «петли гистерезиса», что убедительно доказывает наличие в структуре суппозиторной массы восстанавливающихся после разрушения коагуляционных связей.
Тиксотропные свойства представленных суппозиторных основ с мексидолом при температуре 50°С указывают на его равномерное распределение в суппозиторных композициях.
О степени разрушения структуры систем в процессе необратимых деформаций судили по величине механической стабильности (МС), которую исследовали по методике Г. В. Михайловой. МС рассчитывали как отношение предела прочности структуры неразрушенной системы (τ1) к величине предела прочности структуры системы, подвергнутой разрушению в течение 10 мин во внутреннем цилиндре вискозиметра (τ2) по формуле:
МС= τ1/ τ2
где τ1 – предел прочности структуры, не разрушенной системы;
τ2 – предела прочности структуры, разрушенной системы [4].
В таблице 3 представлены данные по механической стабильности изучаемых составов.
Таблица 3
Значения механической стабильности суппозиториев с мексидолом
|
Показатель прочности структуры |
ПЭГ 1500:400 (8:2) |
Дифильная основа |
|
τ1 |
32 |
38,81 |
|
τ2 |
31,45 |
38,61 |
|
МС |
1,02 |
1,00 |
Значения МС обоих составов находятся в пределах от 1 до 1.5, что подтверждает сохранение формы, высокую седиментационную стабильность, представленных упруго-вязких систем [4].
Выводы
1. Изучены консистентные свойства суппозиторной массы с мексидолом на гидрофильной основе (ПЭГ 1500:400 (8:2)) и на дифильной основе при температуре проведения технологических операций. Установлено, что данные суппозиторные композиции представляют собой структурированные системы с выраженными тиксотропными свойствами, в которых происходит равномерное распределение действующего вещества в ходе изготовления лекарственного препарата.
2. При температуре проведения технологического процесса 50°С эффективная вязкость представленных композиций суппозиторных масс с мексидолом существенно снижается, но не превращается в ньютоновскую систему, в ней по-прежнему доминируют тиксотропные свойства.
3. Учитывая полученные данные, установили, что температурный режим изготовления ректальных суппозиториев с мексидолом в пределах 50–55°С создает достаточную текучесть массы для беспрепятственного проведения технологического процесса.
Рецензенты:
1. Жилякова Е.Т., д.фарм.н., проф., зав. каф. фармацевтической технологии фармацевтического факультета Медицинского института Белгородского государственного национального исследовательского университета, г. Белгород;
2. Новиков О.О., д.фарм.н., проф., зав. каф. фармацевтической химии и фармакогнозии фармацевтического факультета Медицинского института Белгородского государственного национального исследовательского университета, г. Белгород.