Изучение состояния системы гемостаза привлекает внимание многих научных групп. В литературных источниках имеется достаточно много сообщений о роли различных факторов, изменяющих коагуляционый и тромбоцитарный звенья гемостаза [1, 2, 3, 8] Одними из таких веществ, активно воздействующими на коагуляционный, и, особенно, на тромбоцитарный гемостаз, являются антибиотики различных групп.

Показания к профилактическому применению антимикробных препаратов достаточно строго регламентированы рекомендациями ВОЗ и Международного общества по химиотерапии [7].

Исследования новых антибиотиков на возможные побочные действия обязательно включают тесты, определяющие влияние препаратов на систему гемостаза. Некоторые новые антибиотики ингибируют агрегацию тромбоцитов человека и животных, индуцируемую различными индукторами [22]. Электронная микроскопия позволила обнаружить, что противоопухолевые антибиотики гелданамицин, ансамицин, гербимицин, стрептонегрин нарушают мембранную структуру тромбоцитов, что приводит к нарушению проницаемости мембраны [ 30]. Антибактериальные антибиотики гликопептидной группы - ристоцетин, ристомицин, ванкомицин, актиноидин - обладают способностью влиять (индуцировать или ингибировать) на агглютинацию тромбоцитов, зависимую от фактора Виллебранда. Ристоцетин и ристомицин индуцируют агглютинацию тромбоцитов [14]. Ванкомицин ингибирует агглютинацию тромбоцитов, вызванную ристоцетином и ристомицином, будучи в очень низкой концентрации, по сравнению с требуемой концентрацией индуктора агглютинации [24].

Парентеральное введение животным тетрациклина приводит к снижению осмотической резистентности мембраны тромбоцитов. Ведение терапевтической дозы доксициклина, антибиотика тетрациклиновой группы, крысам не изменяло количество тромбоцитов и АДФ- и коллаген-индуцированной агрегации тромбоцитов [12].

Антибиотики аминогликозидной структуры повышают адгезию тромбоцитов и уменьшают антиадгезивное действие гепарина. Аминогликозиды имеют в своей молекуле свободные аминные и гуанидиновые группировки, которые несут сильные положительные заряды. За счет этих групп может снижаться отрицательный заряд тромбоцитов, что и ведет к адгезии последних [21].

In vitro установлено, что гентамицин, спектиномицин, стрептомицин дозозависимо ингибируют АДФ- и эпинефрин-индуцированную агрегацию тромбоцитов, воздействуя на рецепторы мембран. Наибольшее угнетение функций тромбоцитов вызвано гентамицином [25].

Большое количество публикаций посвящено влиянию обширного класса β-лактамных антибиотиков - пенициллинов, цефалоспоринов, карбапенемов и монобактамов на гемостаз, так как β-лактамы составляют основу современной химиотерапии и занимают ведущее место в лечении большинства инфекций [7].

Продукты метаболизма арахидоновой кислоты играют важную роль в индуцировании агрегации тромбоцитов [4]. Под влиянием циклоокигеназы из нее образуются нестабильные циклические эндопероксиды PGD₂ и PGH₂, превращающиеся далее при участии тромбоксансинтетазы в тромбоксан А₂, являющийся мощным агрегирующим фактором [5]. Пенициллин ингибирует агрегацию тромбоцитов и реакцию высвобождения БАВ, блокируя способность тромбоцитов преобразовывать арахидоновую кислоту в тромбоксаны. Тромбоксаны, образованные в присутствии пенициллина, не могут активизировать тромбоциты, когда стимулировались пороговыми концентрациями арахидоната. Изменение функции наблюдается из-за изменения чувствительности мембранных рецепторов для различных агонистов или ингибирование циклооксигеназы. Эпинефрин через α-адренергическую стумуляцию восстанавливает мембранную чувствительность тромбоцитов и нормализует тромбоцитарный ответ на действие агонистов [28].

Пенициллин ингибирует также α₂ адренорецепторы, что приводит к потере сродства к тромбоксану А₂ и простагландину Н_2, и также вызывает снижение концентрации ионизированного кальция в тромбоцитах. β-лактамные антибиотики нарушают функции рецепторных зон тромбоцитов и подавляют агонист-индуцированное повышение ионизированного кальция в цитозоле через ингибирование поступления Са²⁺ . Эти результаты объясняют необратимое ингибирование функций тромбоцитов в экспериментах in vitro и in vivo [13]. Исследовав воздействие на здоровых добровольцах пеперациллина - полусинтетического пенициллина, структура которого подобна карбенициллину, обнаружено, что происходит нарушение в тромбоцитарной системе гемостаза. Наблюдения не выявили никаких изменений показателей коагуляционного звена. Снижаются показатели агрегации тромбоцитов, индуцированные АДФ, эпинефрином, коллагеном и арахидоновой кислотой. Эти результаты доказывают, что полусинтетические антибиотики стимулируют дисфункцию тромбоцитов [19].

Карбенициллин ингибирует активацию тромбоцитов в опытах in vitro и in vivo у человека и животных. Антибиотик подавляет все тромбин-индуцированные клеточные ответы: изменение формы, агрегацию и секрецию. Препарат ингибирует АДФ-индуцированную агрегацию. Ингибиция пропорциональна дозе антибиотика. Результаты исследования позволяют предполагать, что карбенициллин создает помехи начальной стадии активации тромбоцитов [27, 17, 23]. Карбенициллин повышает уровень протромбина III, изменяет агрегативные свойства тромбоцитов и превращение фибриногена в фибрин, вследствие чего могут возникать спонтанные кровотечения, особенно при одновременном применении салицилатов и антикоагулянтов [6].

В тоже время имеются публикации, сообщающие об отсутствии влияния полусинтетических β-лактамных антибиотиков на гемостаз. Темоциллин и амоксициллин не оказывали влияния на протромбиновое время, т. е. не влияли на активность факторов протромбинового комплекса - VII, V, X, II. Отсутствовал эффект на АДФ- и коллаген индуцированную агрегацию тромбоцитов. Очевидно, эти антибиотики могут быть рекомендованы для лечения инфекционных болезней у пациентов с риском клинического кровотечения [26, 18].

Цефоперазон, препарат III поколения, у пациентов с нарушениями почечной функции увеличивал время кровотечения и уменьшение витамин К-зависимых коагуляционных факторов, что проявлялось продлением протромбинового времени и появлением дезкарбоксипротромбина. У здоровых пациентов не наблюдалось изменения функций тромбоцитов и коагуляции плазмы [9]. При дальнейших исследованиях влияния парентерального аминогликозидного цефалоспорина цефозидим и перорального цефалоспорина 7432-S на гемостаз, у здоровых людей и пациентов с почечной недостаточностью не выявлено изменений показателей коагуляции плазмы и функций тромбоцитов. Показатели оставались неизменными независимо от уровня антибиотика в сыворотке. In vitro дозы антибиотиков, значительно превышающие терапевтические, ингибируют АДФ- и коллаген индуцированную агрегацию тромбоцитов [9, 15].

Цефалоспорины нарушают функции тромбоцитов, так как могут влиять на агрегацию тромбоцитов, ингибируя действие агонистов агрегации (АДФ, коллаген) к определенным рецепторам [16, 29, 20].

Вместе с тем описаны примеры тромбоцитозов на фоне одновременного приема ципрофлоксацина и тазобактама/пиперациллина. Нормальный уровень тромбоцитов восстанавливался после отмены препаратов через три недели. Изучение возникновения тромбоцитопений под влиянием ванкомицина и линезолида, показало, что риск возникновения нарушений выше под влиянием ванкомицина. Доказано, что механизм линезолид-индуцированной тромбоцитопении связан с токсическим действием препарата на тромбоциты, функция костного мозга не нарушается [11].

Таким образом, антибиотики влияют на гемокоагуляционный и тромбоцитарный компоненты гемостаза, но однозначно интерпретировать результаты исследований сложно из-за их малочисленности и неоднородности. Остается открытым вопрос о механизмах нарушений тромбоцитарного звена гемостаза в зависимости от дозы антибиотика и времени его влияния это и является целью наших исследований.

Рецензенты:
Дуров А.М, д.м.н., доцент, Тюменский государственный медицинский университет, г. Тюмень;

Корчин В.И., д.м.н., профессор, Ханты-Мансийская государственная медицинская Академия, г. Ханты-Мансийск.