Oсновной задачей современных исследователей является разработка устойчивых биодеградируемых систем доставки лекарственных средств, которые позволят осуществлять контроль за распадаемостью в органе-мишени. Одним из наиболее значимых направлений развития инновационных процессов в медицине и фармации является разработка лекарственных препаратов со средствами микро- и нанодоставки, так называемая «мишенная терапия» - технология, направленная на целевую доставку медицинских препаратов к определенным органам человека[2,7]. 

Биоразлагаемые полиэфиры по­лилак­тид­гли­голи­да (PLGA)  являются одними из наиболее часто используемых полимеров для доставки лекарств и биомолекул. Полилактид­гли­голи­ды мо­гут быть по­луче­ны:

-       син­те­тичес­ким пу­тем, синтезPLGA происходит из молочной и гликолевой кислот, образующих между собой сложноэфирную связь;

-       пу­тем фер­мента­тив­но­го бро­жения декс­тро­зы или маль­то­зы, сус­ла зер­на или кар­то­феля, ко­торые яв­ля­ют­ся во­зоб­новля­емым сырь­ем би­оло­гичес­ко­го про­ис­хожде­ния [6,7,27,34].

Физико-химические свойства PLGA определяются молярным соотношением и последовательным расположением молочной и гликолевых кислот. Мо­лоч­наякис­ло­та сущес­тву­ет в L- и D-изо­мер­ных фор­мах. Кро­ме то­го, су­щес­тву­ет ее ра­цеми­чес­кая фор­ма. Про­дукт, по­луча­емый в про­цес­сах фер­мента­ции (бро­жения), со­дер­жит до 99,5% L-изо­мера и 0,5% D-изо­мера [6,27].

Мо­лоч­ная кис­ло­та, пред­став­ля­ющая со­бой бес­цвет­ные крис­таллы, гиг­роско­пич­на, лег­ко об­ра­зу­ет цик­ли­чес­кий ди­мер-лак­тид. Лак­тид так­же су­щес­тву­ет в ви­де оп­ти­чес­ки активныхL- и D-форм и не­ак­тивно­го ра­цема­та и мо­жет по­лиме­ризо­вать­ся с об­ра­зова­ни­ем высокомолекуляр­ных по­лиме­ров (polylactide- PLA).

По­лиг­ли­колид (polyglycolide - PGA) яв­ля­ет­ся прос­тей­шим по­ли­эфи­ром, в ко­тором благода­ря близ­ко­му рас­по­ложе­нию слож­но­эфир­ных групп силь­но вы­раже­ны межмолекулярные вза­имо­дей­ствия, об­ла­да­ет вы­сокой сте­пенью крис­таллич­ности, вы­сокой ве­личи­ной точ­ки плав­ле­ния (~300 °С), а так­же чрез­вы­чай­ной гид­ро­лити­чес­кой нестабильностью[6].

Со­поли­меры мо­гут быть по­луче­ны с раз­личны­ми мо­леку­ляр­ны­ми мас­са­ми и струк­ту­рой мак­ро­моле­кул, поз­во­ля­ющей варь­иро­вать сте­пень вза­имо­дей­ствия меж­ду мак­ро­моле­кула­ми. На ос­но­ве лак­ти­да и гли­коли­да воз­можно по­луче­ние це­лого се­мей­ства со­поли­эфи­ров, свой­ства ко­торых бу­дут от­ли­чать­ся в пре­делах оп­ре­делен­но­го ди­апа­зона [6,10].

Та­ким об­ра­зом, PLGA мо­жет быть по­луче­нс раз­личны­ми мо­леку­ляр­ны­ми мас­са­ми и струк­ту­рой, а так­же мо­жет ин­капсу­лиро­вать мо­леку­лы прак­ти­чес­ки лю­бого раз­ме­ра. Полимер рас­тво­рим в боль­шинс­тве рас­тво­рите­лей, в том чис­ле хлор­со­дер­жа­щих растворителях, тет­ро­гид­ро­фура­не, аце­тоне, эти­лаце­тате. В во­де PLGA раз­ла­га­ет­ся в результа­те гид­ро­лиза эфир­ных свя­зей [6,27,30]. По этой при­чине, па­рамет­ры, опи­сыва­ющие по­рошок по­лиме­ра (мо­леку­ляр­ный вес, со­дер­жа­ние вла­ги), мо­гут из­ме­нять­ся с те­чени­ем времени. Ши­роко изу­чено вли­яние этих свой­ств по­лиме­ра на ско­рость выс­во­бож­де­ния лекарс­твен­но­го ве­щес­тва из по­лимер­ной мат­ри­цы [6,30]

Биодеградирование всех полимерных соединений можно разделить на 2 типа.

1)   Поверхностная эрозия, характеризуется медленным проникновением воды в частицу с образованием  гетерогенной дисперсии по всей матрице. Уменьшению диаметра частиц при данном способе биодеградации происходит с постоянной скоростью [7].

2)   Массовая эрозия, характеризуется равномерным распределением воды в матрице и сохранением своего первоначального размера [4,7,14,24].

Пос­те­пен­ное выс­во­бож­де­ние вклю­чен­но­го пре­пара­та про­ис­хо­дит пу­тем диф­фу­зии из полимер­ной мат­ри­цы, би­одег­ра­дации по­лимер­ной мат­ри­цы или со­чета­ния этих ме­ханиз­мов [30].

Чем больше соотношения между лактидом к гликолиду, тем гидрофобнее будет вещество и тем хуже растворимость у него[7,34]. Сро­ки раз­ло­жения мень­ше для по­лиме­ров с бо­лее низ­кой мо­леку­ляр­ной мас­сой, боль­шей гид­ро­филь­ностью и боль­шим со­дер­жа­ни­ем амор­фной час­ти, а так­же при бо­лее вы­соком со­дер­жа­нии гли­коли­да в со­поли­мерах. Тор­го­вые марки PLGA-по­лиме­ров со­дер­жат ин­форма­цию о ха­рак­те­рис­ти­чес­кой вяз­кости, пос­коль­ку имен­но вяз­кость, не­раз­рывно свя­зан­ная с мо­леку­ляр­ной мас­сой по­лиме­ра, ха­рак­те­ризу­ет под­вижность фраг­ментов по­лимер­ной це­поч­ки, оп­ре­деля­ет фи­зичес­кие свой­ства по­лиме­ра и внут­реннее вза­имо­рас­по­ложе­ние от­дель­ных сег­ментов [6,32]. Со­поли­меры PLGA с различным со­от­но­шени­ем лак­ти­да и гли­коли­да име­ют раз­личные ско­рос­ти би­одег­ра­дации, по­это­му ста­новит­ся воз­можным по­доб­рать их оп­ти­маль­ное со­от­но­шение для обес­пе­чения не­об­хо­димой ско­рос­ти би­одег­ра­дации в пре­делах от не­дель до ме­сяцев. Со­поли­меры являют­ся бо­лее амор­фны­ми, чем их го­мопо­лиме­ры и бо­лее лег­ко под­да­ют­ся гид­ро­лизу [6].

На начальном этапе гидролиза происходит расщепление длинноцепочковых водорастворимых полимеров до коротких фрагментов. В результате полимерные фрагменты отделяются и гидролизуются до молочной кислоты, при этом молярная масса частиц начинает уменьшаться. Молочная кислота метаболизируется до диоксида углерода и воды, а гликолевая кислота выводится в неизменном виде почками. Данное свойство  биодеградируемых полимеров на основе PLGA выражается в отсутствии аллергических и воспалительных  реакций в организме, а также обладают низкой токсичностью [15,16,23,25].

Применение полимеров в качестве носителей микро- и наночастиц стало возможным благодаря: 1) способности образовывать стабильные микро- и наночастицы, 2) эффективной степени включения лекарственных веществ различной физико-химической природы и фармакологических свойств в полимерную матрицу, 3) отсутствию токсичности и полнойбиодеградируемости в организме [1,12].

На сегодняшний день для получения пролонгированных микро- (нано-) частиц используются различные методики. Однако ни одна  из них не является совершенной в отношении размера частиц, эффективности инкапсулирования лекарственного вещества и кинетики высвобождения лекарственного вещества. Наиболее широко применяется метод двойного эмульгирования-выпаривания растворителя. Этот метод включает 2 главные стадии - образование капелек в первичной эмульсии и последующее удаление растворителя из капелек вторичной эмульсии с  осаждением микро-(нано-) частиц. Стабильность частиц, а также кинетика высвобождения лекарственного вещества регулируется путем использования эмульгаторов (стабилизаторов), таких как поливиниловый спирт (ПВС). Поэтому эта методика считается наиболее приемлемой [3, 9].

Би­одег­ра­диру­емые по­лимер­ные на­ноно­сите­ли ис­поль­зу­ют­ся в ка­чес­тве переносчиков  лекарс­твен­ных ве­ществ, пеп­ти­дов, вак­цин, нук­ле­оти­дов. На­ноно­сите­ли осо­бен­но эффективны при внут­рикле­точ­ной дос­тавке ле­карс­твен­ных ве­ществ. Для уве­личе­ния специфич­ности, сни­жения ток­сичнос­ти и рис­ков, свя­зан­ных с при­мене­ни­ем ле­карс­твен­ных ве­ществ, а так­же про­лон­га­ции дей­ствия пре­пара­та це­лесо­об­разно вклю­чение ле­карс­твен­но­го ве­щес­тва в на­нот­ран­спортное средс­тво. При та­кой кон­тро­лиру­емой дос­тавке ле­карс­твен­ных ве­ществ обес­пе­чива­ет­ся ин­так­тность те­рапев­ти­чес­ко­го аген­та до вза­имо­дей­ствия с це­левы­ми ми­шеня­ми, пре­дот­вра­ща­ет­ся преж­девре­мен­ная дег­ра­дация ве­щес­тва, что поз­во­ля­ет сни­зить час­то­ту при­ема пре­пара­та. Па­рен­те­раль­ное при­мене­ние на­ночас­тиц свя­зано в ос­новном с терапи­ей опу­холе­вых за­боле­ваний, расс­трой­ств цен­траль­ной нер­вной сис­те­мы. Раз­мер колло­ид­ных на­ноно­сите­лей от 7 до 70 раз мень­ше эрит­ро­цитов, по­это­му мо­гут быть вве­дены внут­ри­вен­но без ка­кого-ли­бо рис­ка эм­бо­лии. По­падая в кро­вяное рус­ло, на­ночас­ти­цы циркулиру­ют в нем до мо­мен­та дос­ти­жения ими зо­ны вос­па­ления и не вы­ходят за пре­делы ка­пил­ля­ров в здо­ровых тка­нях, так как раз­мер час­тиц боль­ше ди­амет­ра со­судис­тых сте­нок. Од­на­ко в зо­не вос­па­ления прос­ве­ты в стен­ках ка­пил­ля­ров уве­личи­ва­ют­ся. Это свя­зано с тем, что при вос­па­лении есть не­об­хо­димость вы­хода кле­ток им­мунно­го от­ве­та в зо­ну воспалитель­но­го про­цес­са для его лик­ви­дации. По­это­му в по­ражен­ные тка­ни вмес­те с клет­ка­ми кро­ви вхо­дит и на­нот­ран­спортное средс­тво. Та­ким об­ра­зом, про­из­во­дит­ся пас­сивная це­левая дос­тавка в не­об­хо­димые об­ласти. Про­филь рас­пре­деле­ния так­же бу­дет за­висеть от раз­ме­ра на­ноно­сите­ля. Для про­хож­де­ния че­рез по­ры ка­пил­ля­ров на­но­объ­ект дол­жен иметь раз­ме­ры ме­нее 500 нм [6].

         Во всем мире ведутся разработки по созданию наноносителейPLGA уже известных и абсолютно новых лекарственных субстанций, направленных на лечение разных видов заболеваний.

Так, с ростом изучения заболеваний на молекулярном уровне, белки стали  первыми кандидатами в качестве терапевтических лекарственных препаратов  из-за высокой активности и специфичности.Белки ограничены в их нынешнем применении в качестве биофармацевтических  препаратов,  так как способы их доставки  ограничены, и они трудно поддерживаются в активном состоянии  в связи с  высокой чувствительности к окружающей среде. Белковые препараты, как правило, вводятся с помощью инъекций или внутренних инфузий, так как простое перроральное введение не эффективно  из-за деградации  в желудочно-кишечном тракте. Таким образом, режим частых  инъекций обычно используется для поддержания терапевтических уровней.  Это не только неудобно  для пациента, но и дорого, а главное, увеличивает возможность несоблюдения  пациентом режима. Именно поэтому разработка новых лекарственных фор  (в том числе  на основе PLG) позволит увеличить эффективность лечения многих заболеваний [28].

Например, большинство  гормональных заболеваний  требуют продолжительной или пожизненной терапии. Сегодня существует  ряд  гормональных препаратов на основе PLG:

- Ок­тре­отид-де­по, действующее вещество -Ок­тре­отид, фирмы «Фарм-Син­тез», Рос­сия;

- Каль­ци­тонин-де­по, действующее вещество -Каль­ци­тонин, фирмы «Фарм-Син­тез»,Рос­сия;

- Со­мату­лин®,  действующее вещество -Лан­ре­отид, фирмы «Ип­сенФар­ма», Фран­ция;

- Сан­доста­тин Лар®, действующее вещество -Ок­тре­отид, фирмы «Сан­доз», Авс­трия;

- Бу­сере­лин-де­по, действующее вещество-Бу­сере­лина аце­тат,фирмы «Фарм-Син­тез»Россия;

- Люк­рин-де­по, действующее вещество-Лей­про­релин, фирмы «Та­кеда»Япо­ния;

- Зо­ладекс-де­по,действующее вещество -Го­зере­лина аце­тат, фирмы «Ас­тра­Зене­ка» Великоб­ри­тания;

- Де­капеп­тил-де­подействующее вещество -Трип­то­рели­на аце­тат, фирмы «Фер­ринг» Германия [6,21].

Так же ведется работа в направлении заключения белков  в микросферы на основенативной мо­леку­лыPLGA с по­ли­эти­лен­гли­колем (PEG). Примеры пэгилированных белков, которые  были утверждены  для терапевтического  использования  в FDA(управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США) включает Пегасис® (Roche; интерферон a-2a), ПЭГ -Интрон® (Schering - Plough; интерферон  a-2b), Neulasta® (Amgen; гранулоцитарныйколониестимулирующий фактор) и Somaver® (Pfizer; гормон роста). Пэгилированныебелки могу успешно применяться при лечении опухолевых заболеваний. Было доказано, что пэгилированные белки больше накапливаются, нежели немодифицированные [29,36].

Полимерные наноносители, особенно наносферы и нанокапсулы, могут способствовать лучшему проникновению их содержимого через кожный барьер. Так дегидроэпиандростерон (ДГЭА) был заключен в PLGнанокапсулы, с целью сделать локальную доставку  лекарственного средства к жизнеспособным слоям кожи. Одним из результатов проводимых исследований было доказано, что при применении ДГЭА на основе PLGнанокапсул синтез коллагена повышается. Исходя из этого,   можно отметить, что ДГЭА на данной основеимеет высокий потенциал для использования местно при  заболеваниях кожи [22].

 Активно ведутся разработки пролонгированных лекарственных препаратов для лечения сахарного диабета. Одними из таких препаратов является эксенатид, он  находится в  стадии разработки и будет применяться   в качестве монотерапии  с диетой и физическим упражнениям  или комбинированной терапии  с пероральными сахороснижающими  препаратами у взрослых с сахарным диабетом 2 типа. Эксенатид инкапсулированный в микросферы PLG является первым глюкозопонижающим препаратом, который вводится 1 раз в неделю [21].

          В сфере лечения заболеваний ЖКТ связанных с повышенной кислотностью желудка (пептические язвы, гастроэзофагеальнорефлюксная болезнь) проводятся удачные разработки пролонгированных лекарственных препаратов. Примером может послужить лансопрозол,действие которого направленно на ингибирование протонного насоса, что вызывает максимальную антисекреторной активность, на основе данного лекарственного средства были получены PLGAнаночастицы [11,12,27].

Микросферы, синтезированные на основе PLGA были рассмотрены в качестве перспективных инструментов для доставки естественных антигенов и лекарственных средств при лечении гепатита B [22].

 Проводились испытания по внедрению наночастицсеребра в PLGAнановолокна. Данные нановолокна были обследованы на предмет противораковой активности по отношению к раковым клеткам печени. Результаты показали, что PLGAнановолокна, содержащие 1% наносеребраимело значение противоопухолевой активности 8,8%, а за счет увеличения концентрации наносеребра до 7%, противоопухолевая активность была увеличена до 67,7%.  Кроме того, было  проверено  антибактериальное действие PLGAнановолокна, содержащего 1% и  7% наносеребра на пяти штаммах бактерий, а именно; E.coli O157: H7 ATCC 51659, золотистый стафилококк АТСС 13565, Bacillusэхиноцереус EMCC 1080, листерий EMCC 1875 и SalmonellaTyphimurium ATCC25566 с использованием метода дисковой диффузии. Образец PLGAнановолокна, содержащего 7% наносеребра, ингибирует все штаммы (диаметр зоны ингибирования 10 мм), а PLGAнановолокна, содержащего 1% наносеребра, ингибирует только один штамм (Б. CEREUS) с диаметром зоны 8 мм. На основе полученных результатов можно утверждать, что PLGAнановолокно,содержащее 7% наносеребра, может быть пригодно в качестве противоракового иатибактериального препарата [13].

Были разработаны PLGAнаносферызагруженные итраконазолом в качестве новой формы замедленного высвобождения для внутривенного введения. Интраконозолшироко используется для лечения и профилактики грибковых инфекций, в том числе бластомикоз, споротрихоз, и гистоплазмоз, особенно для системных инфекций, таких как аспергиллез, кандидоз, также проводились клинические испытания по исследованию интраконазола в качестве противоракового средства для пациентов с метастатическим раком молочной железы и рака предстательной железы. В результате проведенных исследований было доказано, чтоPLGAнаносферызагруженные итраконазолом не уступают по показателю  биодоступность с уже имеющимся на рынке препаратом Sporanox,  и имеет потенциал быть альтернативным инъекционным препаратом в лечении грибковых заболеваний [17,19, 27].

Разработка  лекарственных препаратов на основе биодеградируемых полимеров является актуальным направлением и в офтальмологии.  Поскольку биоразлагаемые микросферы  могут быть загружены с более чем одним активным веществом.  Индивидуальная терапия может быть легко достигнута  путем изменения количества вводимых микросфер. В отличие от небиоразлагаемых систем, биоразлагаемые  PLA и PLGA  микросферы выводятся  из места введения после доставки лекарственного средства. Кроме того, микросферы, полученные из этих указанных биоматериалов хорошо переносятся после периокулярной и интравитреальных инъекций у животных и человека [35].

Проводились испытания   даунорубицина инкапсулированного слоем полимера  PLGA, в качестве антипролиферационного лекарственного средства, которые  получи  положительные результаты [31].  Существуют  исследования по внедрению циклоспорина А в PLGAнаночастицы,  с целью использования данной лекарственной формы в офтальмологии [18].

Проводились исследования по внедрению флавопиридола в PLGAнаночастицу, результаты показали, что локальная доставка флавопиридола на основе PLGA улучшает восстановление после травмы спинного мозга [33].

 В лечении психиатрических заболеваний также проводились разработки по созданию пролонгированных лекарственных форм на основе PLGA, с целью повышения фармакологической эффективности лекарственного средства. Примером может служить  PLGA микросферы риспередона, для лечения шизофрении, а также разработка PLGA  микросфер алпразолама применяемого в терапии тревожно-депрессивных состояний, неврозов, панических расстройств [6,7,20].

Разработкой пролонгированных лекарственных средств  на основе PLGA    занимаются большое количество  ученных, их исследования направлены на улучшение терапии множества различных заболеваний. Однако испытаний по пролонгации лекарственных средств, влияющих на реологические свойства крови, почти не проводилось, хотя данное направление исследований является очень актуальным. Всвязи с этим, целью нашей работы  будет создание пролонгированного лекарственного средства пентоксифиллина  на основе PLGA.

    Как известно,пентоксифиллин активно применяется для лечения заболеваний связанных с атеросклеротическими поражениями сосудов (ишемический инсульт, транзиторная ишемическая атака, хроническая ишемия головного мозга, отосклероз,  перемежающаяся хромота, диабетическая ангиопатия и т.д.), за счет его  способностиснижать вязкость крови и плазмы, улучшать ее реологические свойства, а также улучшать пластичность эритроцитов и лейкоцитов за счет повышения в них АТФ [26]. 

Применение пентоксифиллина  требует продолжительного курса лечения для достижения положительных  результатов,  и при нарушении приема лекарственного препарата уменьшается его терапевтический эффект. Выходом является применение пролонгированных форм пентоксифиллина, которые не требуют каждодневного трех разового применения [11].

Применение пролонгированных лекарственных форм на основе PLGA дает определенные преимущества:

- увеличение биодоступности лекарственного препарата, сокращение общего количества лекарственного вещества необходимого для терапевтической дозы и уменьшение кратности его приема;

- способность ускоренной доставки  к органу мишени лекарственного вещества, снижение   возникновения побочных эффектов связанных  с накоплением лекарственного вещества в крови;

- поддержание постоянной терапевтической концентрации в крови [3,5,8].

Основываясь на выше изложенные факты можно утверждать, что разработка новой пролонгированной лекарственной формы пентоксифиллина на основе PLGA, является актуальной и востребованной.

Список литературы

1.             Алексеев К. В. Полимеры для фармацевтической  технологии:  учебное пособие / К. В. Алексеев, И. А. Грицкова, С. А. Кедик. - М.: Ин-т фармац. технологий, 2011. - 511 с.

2.             Блынская Е.В. Перспективы развития фармацевтической нанотехнологии / Е. В. Блынская, К. В. Алексеев, Р. Н.  Аляутдин // Рос. хим. журн. - 2010. - №6. - С. 38-44.

3.             БуйТхиЗыонгКвинх. Получение и изучение фармакологической активности спарфлоксацина, включенного в наночастицы на основе сополимера молочной и гликолевой кислот: Автореф. дис. канд. фармац. наук.:- Пятигорск, 2008.- 23с.

4.             Виллемсон А.Л. Наносистемы на основе амфифильных полимеров для доставки биологически активных веществ: дис.... канд. химич. наук. - М., 2005. - 169 с.

5.             Климова, О.В. Разработка новой наносомальной лекарственной формы ломефлоксацина на основе биодеградируемых полимеров: Автореф. дис.канд. фармац. наук. - М., 2011.-23с.

6.             Кузнецова И.Г., Северин С.Е. Ис­поль­зо­вание со­поли­мера мо­лоч­ной и гли­коле­вой кис­лот для по­луче­ния на­нораз­мерных ле­карс­твен­ных форм// Разработка и регистрация лекарственных средств. - 2013. - №5. -C. 30-38.

7.             Медвецкий А.И. Разработка состава и анализ микрочастиц алпразолама пролонгированного действия на основе поли-D,L-лактид-ко-гликолида: дис. ... канд. фарм. наук. - Пятигорск, 2013. - 125с.

8.             Минько Н.И. Методы получения и свойства нанообьектов// Н.И. Минько, В.М. Нарцев. - Белгород: БГТУ, 2007. - 104с.

9.             Патент 2396945 РФ, МПК A61K9/51. Способ получения поли-D,L-лактид-со-гликолидныхнаночастиц с инкапсулированием в них противотуберкулезными лекарственными средствами / Кхуллер Гопал Кришан, ПандейРаджеш, Шарма Садхна, ВермаДжитендраНатх (IN).- № 2007141620/15; заявл. 20.05.2009; опубл. 20.08.2010.

10.         Полимеры для систем замедленной доставки лекарственных веществ (обзор). Полимеры и сополимеры молочной и гликолевой кислот/ С. А. Кедик Е. С. Жаворонок, И. П. Седишев и др. // Разработка и регистрация лекарственных средств. - 2013. - №2(3). - С.18-35.

11.         Регистр лекарственных средств России // Под. ред. Г. Л. Вышковского. - М.: «РЛС -2009», 2008. - Вып. 17. - 1440с.

12.         Alai, M. Novel lansoprazole-loaded nanoparticles for the treatment of gastric acid secretion-related ulcers: in vitro and in vivo pharmacokinetic pharmacodynamic evaluation / M. Alai, W. J. Lin // AAPS J. - 2014.- Vol. 16(3). - P. 361-372.  

13.         Almajhdi, F. N. In-vitro anticancer and antimicrobial activities of PLGA/silver nanofiber composites prepared by electrospinning / F. N. Almajhdi, H. Fouad,  K. A. Khalil  //  Mater Sci Mater Med. J.- 2014. - Vol. 25(4). - P.1045-53.

14.         Avgoustakis K. Pegylatedpoly(lactide) and poly(lactide-co-glycolide) nanoparticles: preparation, properties and possible application in drug delivery // Curr. Drug Deliv. - 2004. - Vol. 1. - P. 321-330.

15.         Biodegradable polylactide microspheres enhance specific immune response induced by Hepatitis B surface antigen / S. Qiu, Q. Wei, Z. Lianget al.Е // Hum VaccinImmunother.- 2014. - Vol. 10(8). - P. 2350-2356.

16.         Bodmeier, R. Solvent selection in the preparation of poly (D,L- lactide) microspheres prepared by the solvent evaporation method / R. Bodmeier, J. W. Meginity // Int. J. Pharm. - 1998. - Vol. 43. - P. 179-186.

17.         ClinicalTrials.gov [webpage on the Internet] Itraconazole clinical trials Available from:http://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=itraconazoleAccessed October 23, 2013.

18.         Cytotoxicity and anti-inflammatory activity of cyclosporine A loaded PLGA nanoparticles for ocular use / K. Hermans, D. Van Den Plas,E. Schreurs et al. // Pharmazie. - 2014. - Vol. 69(1). - P. 32-37.

19.         Development of PLGA-based itraconazole injectable nanospheres for sustained release / X. Bian, S. Liang, J.John et al. // NanomedicineJ. - 2013. -Vol. 8. - P. 4521-4531.

20.         Development of RisperidonePLGA Microspheres /S.D'Souza,J. A. Faraj, S. Giovagnoli et al. // Drug Deliv.J. -2014. - Vol. -2014  (Volume 2014 (2014), Article ID 620464, 11 pages).

21.         Encapsulation of Exenatide in Poly-(d,l-Lactide-Co-Glycolide) Microspheres Produced an Investigational Long-Acting Once-Weekly Formulation for Type 2 Diabetes / Mary Beth De Young, Leigh Mac Conell, Viren Sarin et al. // Diabetes TechnolTher. - 2011. - Vol. 13(11). - P. 1145-1154.

22.         Enhanced cutaneous bioavailability of dehydroepiandrosterone mediated by nano-encapsulation / A. Badihi,N. Debotton, M. Frušić-Zlotkin et al. // Control Release J. - 2014. - Vol. 189. - P. 65-71.

23.         Effect of temperature on mechanisms of drug-release and matrix degradation of poly (D,L-lactide) microspheres / Y. Aso, S. Yoshioka, A. L. W. Po et al // J. Controlled Release. - 1994. - Vol. 31. - P. 3339.

24.         Jalil, R. Biodegradable poly(lactic acid) and poly(lactide-coglycolide) microcapsules: problems associated with preparative techniques and release properties  /  R.  Jalil, J. R. Nixon // Microencapsulation. J.  - 1990. - Vol. 7. - P. 297-325.

25.         Kissel, T. Syntesis, characteristics and in vitro degradation of star-block copolimers consisting of L-lactide, glycolide and branched multi-arm poly(ethylene oxide) // Polymer. - 1998. - Vol. 39. - P. 4421-4427.

26.         Knox P. Leukocyte activation and rheological changes: Effect of pentoxifylline. In: Mandell GL. NovickWG Jr eds. Pentoxifilline and leukocyte function. Sommerville, NJ: Hoechst - Russel Pharmaceuticals, 1993. -P.96-104.

27.         Odds, F.C. Activities of an intravenous formulation of itraconazole in experimental disseminated Aspergillus, Candida, and Cryptococcus infectionsn / F.C. Odds, М. Oris, P. Van Dorsselaer //Antimicrob Agents Chemother. - 2000. - Vol. 44(11). -P. 3180-3183.

28.         Pai, S. S. Poly(ethylene glycol)-modified proteins: implications for poly(lactide-co-glycolide)-based microsphere delivery / S. S. Pai, R. D. Tilton,T. M.Przybycien // AAPS. J.- 2009. - Vol. 11(1). - P. 88-98. 

29.         Pai, S. S. Poly(ethylene glycol)-Modified Proteins: Implications for Poly(lactide-co-glycolide)-Based Microsphere Delivery /S. S. Pai, R. D. Tilton, T. M. Przybycien // AAPS J. - 2009. - Vol.11(1). - P. 88-98.

30.         Polymer erosion in PLGA microparticles produced by phase separation method/ M. Husmann, S. Schenderlein, M. Lück et al. // Int. J. Pharm. - 2002. -  Vol. 2. - P. 277-280.

31.         Porous silicon oxide-PLGA composite microspheres for sustained ocular delivery of daunorubicin / K. Nan,  F. Ma,H. Hou et al. // ActaBiomater. - 2014. - Vol. 10(8). - P. 3505-3512.

32.         Quintiliani, R.  Clinical role of fluoroquinolones in patients with respiratory tract infections / R. Quintiliani, R. Owens Jr, E. Grant // Infect Dis ClinPract. - 1999. - Vol. 8. - Р. 28-41.

33.         Repair of spinal cord injury by inhibition of astrocyte growth and inflammatory factor synthesis through local delivery of flavopiridol in PLGA nanoparticles / H. Ren, M. Han, J. Zhou et al. // Biomaterials. - 2014. -Vol. 35(24). - P. 6585-6594

34.         Rudzinski, D. Biodegradable polymeric nanoparticles as drug delivery devices / D. Rudzinski, K. Soppimath // J. Controlled Release. - 2001. -  Vol. 70. - P. 1 - 20.

35.         The potential of using biodegradable microspheres in retinal diseases and other intraocular pathologies / R. Herrero-Vanrell, I. Bravo-Osuna,  V. Andrés-Guerrero et al. //ProgRetin Eye Res. - 2014. - Vol. 42. - P. 27-43.

36.         Uhrich, K. E. Effect of in vitro degradation on properties of poly(D,L,-lactide-co-glycolide) pertinent  to its biological performance / K. E. Uhrich, M. Deng // J. Mater. Scei. - Mater. Med. - 2002. - Vol. 13. - P. 1091-1096.

Рецензенты:

Попова О.И., д.фарм.н., профессор кафедры фармакогнозии Пятигорскогомедико-фармацевтического института - филиала ГБОУ ВПО ВолгГМУ Минздрава России, г.Волгоград;

Кодониди И.П., д.фарм.н.,доцент кафедры органической химии Пятигорского медико-фармацевтического института - филиала ГБОУ ВПО ВолгГМУ Минздрава России, г.Волгоград.