Васкуляризация тканей может осуществляться васкулогенезом и ангиогенезом [3]. Васкулогенез представляет собой образование кровеносных сосудов из мезенхимальныхклеток в эмбриогенезе или эндотелиальных клеток-предшественников, мигрирующих из красного костного мозга в постнатальном периоде (постнатальный васкулогенез) [3]. Ангиогенез - процесс формирования новых сосудов из существующих обеспечивает расширение и ремоделирование сосудистой сети [10, 15]. Ключевыми участниками ангиогенеза являются эндотелиальные клетки, которые за счет миграции и пролиферации, а также взаимодействия с клетками других типов (в частности, перицитами) обеспечивают формирование новых кровеносных сосудов [2, 10]. В обычных условиях во взрослом организме интенсивность ангиогенеза невелика. Его резкая активация происходит при росте и развитии организма, регенераторных процессах, включая заживление ран [22]. В тоже время нарушения ангиогенеза представляют собой важное патогенетическое звено целого ряда заболеваний. В частности, повышение интенсивности ангиогенеза отмечается в опухолях, что способствует их росту и метастазированию [14, 26, 32]. В этой связи целью настоящего обзора являлось рассмотрение факторов, обеспечивающих регуляцию ангиогенеза.
В настоящее время не существует единой классификации регуляторов ангиогенеза, однако в соответствии с их природой все факторы, оказывающие влияние на рост кровеносных сосудов, могут быть разделены механические (биомеханические) и химические [5, 10, 31]. Химические факторы, в свою очередь включают широкий спектр биологически активных веществ, которые могут как стимулировать, так и угнетать ангиогенез, и метаболиты [3].
Биомеханические факторы, регулирующие ангиогенез
Эндотелиальные клетки подвергаются различным механическим воздействиям, связанных с током крови: напряжению сдвига, трансэндотелиальному току жидкости, циклической деформации и др. Было показано, что параметры гемодинамики регулируют ангиогенные реакции эндотелиальных клеток [8, 15]. Согласно современным представлениям постоянный ламинарный коровок (постоянное напряжение сдвига) способствует ангиогенной стабилизации сосудов, что обеспечивает как завершение активного ангиогенеза, так и поддержанию ангиогенного покоя. Напротив, турбулентный ток крови, неадекватные параметры напряжения сдвига, повышение трансэндотелиального тока жидкости представляют собой факторы, способствующие активации ангиогенеза. В настоящее время установлено, что биомеханические факторы изменяют экспрессию генов и регулируют не только миграцию, пролиферацию и апоптоз эндотелиальных клеток, но и продукцию ими химических ангиогенных факторов [14, 25, 33].
Биологически активные вещества, стимулирующие ангиогенез
Биологически активные вещества, оказывающие влияние на прорастание сосудов, в зависимости от оказываемого эффекта разделяют на стимуляторы и ингибиторы [3]. Стимулируют рост сосудов семейство факторов роста эндотелия сосудов (VEGF), близкие к нему плацентарные факторы роста (PlGF- 1,2), основной фактор роста фибробластов (FGF-2), ангиопоэтины (ANGPT-1,2), интерлейкин-8 (IL-8), тромбоцитарные факторы роста (PDGF), трансформирующий фактор роста-бета (TGF-бета) и другие [16].
Представители семейства VEGF и близкие у нему PLGF играют ключевую роль среди стимуляторов прорастания сосудов. Семейство VEGF включает 5 представителей VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D. VEGF-A связывается с рецепторами VEGF (VEGFR) первого типа и VEGFR-2. VEGF-C и VEGF-D, но не VEGF-A, являются лигандами для третьего рецептора VEGFR-3. VEGF-A стимулирует пролиферацию, миграцию и обеспечивает выживание эндотелиальных клеток. Большинство его эффектов связано с активацией рецепторов VEGFR-2 [22]. VEGF-C способствует формированию анастомозов между растущими сосудами [39]. Плацентарные факторы ростаPlGF-1 и -2 способны взаимодействовать с VEGFR-1 и конкурентно связывая этот рецептор потенцируют эффекты взаимодействия VEGF-AcVEGFR-2 [34].
Факторы роста фибробластов и, в первую очередь, FGF2, взаимодействуя с рецепторами - FGFR-1-4 являются мощными митогенами для эндотелиальных клеток, а также стимулирует их миграцию [6].
Инсулиноподобный фактор роста (IGF-1) также оказывает стимулирующее влияние на прорастание кровеносных сосудов, через увеличение продукции IL-8. Кроме того, invitro была продемонстрирована способность IGF-1 стабилизировать новообразованные соcуды [21].
IL-8 является независимым VEGF-стимулятор ангиогенеза, который действует через рецепторы CXCR-2, стимулируя пролиферацию, миграцию и выживание эндотелиальных клеток [27].
Тромбоцитарный фактор роста PDGF-BB, малые дозы TGF-бета, гепаринсвязывающий подобный эпидермальному фактор роста (EGF-HB) способствуют стабилизации образованных сосудов [13].
ANGPT-1 и -2 опосредуют свое действие через рецепторы эндотелиальных клеток Tie-2. ANGPT-1 способствует выживанию эндотелиальных клеток, образованию контактов между ними, взаимодействию с перицитами, что стабилизирует образованные сосуды. ANGPT-2 является антагонистом ANGPT-1 и препятствует стабилизации сосудов. Его эффект на ангиогенез в целом зависит от концентрации VEGF-A. В отсутствии VEGF-A ANGPT-2 вызывает апоптоз и способствует регрессии сосудистого русла, напротив, при повышении концентрации VEGFA - стимулирует ангиогенез [28].
Биологически активные вещества, ингибирующие ангиогенез
На сегодняшний день описан ряд биологически активных веществ, которые ингибируют ангиогенез. Тромбоспондины-1,2 (TSP-1,2), вазогибин-1 (VASH-1), ангиостатины, эндостатин являются примерами медиаторов, которые ингибируют ангиогенез.
TSP-1 стал одним из первых, описанных в литературе, эндогенных ингибиторов ангиогенеза. Тромбоспондины представляют собой гликопротеиды межклеточного матрикса. ТSP-1 и - 2 обладают выраженной антиангиогеннной активностью, которая реализуется как за счет прямого воздействия на эндотелиальные клетки, так и за счет подавления активности проангиогенных факторов. Прямое действие ТSP-1,2 подавляет миграцию, пролиферацию и индуцируетапоптоз эндотелиальных клеток. Было продемонстрированно, что TSP-1 проявляет антагонизм к VEGF, связывая VEGF и препятствуя его выходу из межклеточного матрикса, а также подавляя фосфорилирование VEGFR-2 [24]. Кроме того, TSP-1 связывает и модулирует активность / биодоступность и других стимуляторов ангиогенеза FGF-2, PDGF и др. [32].
Ангиостатины представляют собой протеолитические фрагменты плазминогена, которые обладают способностью подавлять ангиогенез опухоли [26]. Ангиостатины снижают миграцию, пролиферацию и увеличивает апоптоз эндотелиальных клеток, а также снижают продукцию VEGF в клетках опухоли [35]. Ангиостатины образуются в плазме, межклеточном матриксе и на поверхности клеток при участии матриксных металлопротеаз, катепсина, эластазы нейтрофилов [36].
Эндостатин представляет собой С-концевой фрагмент коллагена XVIII, который образуется в результате протезной активности, обусловленной прорастанием кровеносных сосудов. Эндостатин ингибирует пролиферацию эндотелиальных клеток и тубулогенез [9, 37].
Вазогибин-1 (VASH-1) образуется в эндотелиальных клетках при действии VEGF, FGF-2. Однако индукции VASH-1 в эндотелиоцитах не происходит в гипоксических условиях или в присутствии воспалительных цитокинов - фактора некроза опухоли-альфа и интерлейкина-1. VASH-1 ингибирует миграцию и пролиферацию эндотелиальных клеток, негативно регулируя экспрессию VEGFR-2 [30].
Ингибирующее эффекты на ангиогенез были также выявлены у ряда цитокинов, в частности, у IL-4 и гамма-интерферона [19, 20].
Метаболическая регуляция ангиогенеза
Основной функцией сердечно-сосудистой системы является доставка тканям кислорода и питательных веществ, поэтому регуляция состояния сосудистой сети осуществляется рядом метаболических условий.При этом ключевое значение среди метаболитов имеет кислород, а гипоксия тканей является одним из основных индукторов образования новых кровеносных сосудов [23].
Под влиянием гипоксии в клетках происходит активация семейства транскрипционных факторов - индуцируемого гипоксией фактора первого типа (HIF-1-альфа) и второго типа (HIF-2-альфа). Эти транскрипционные факторы запускают синтез ряда стимуляторов ангиогенеза, в частности VEGF [4, 17].Следует отметить, что HIF обеспечивают регуляцию синтеза не только VEGF, а целого ряда стимуляторов ангиогенеза, в частности, PlGF, ANGPT-1 и -2, FGF-2, TGF-бета, IL-8, PDGFBи других [12, 13, 40]. Кроме того, напряжение кислорода модулирует продукцию антиангиогенных факторов, таких, как эндостатин и TSP1 [18, 24].
Активные формы кислорода также являются значимыми регуляторами ангиогенеза. [38]. Избыточная продукция активных форм кислорода представляет собой универсальный механизм возникновения патологических клеточных реакций, который реализуется при целом ряде заболеваний [1]. АФК стимулируют индукцию VEGF в различных типах клеток, включая гладкомышечные и эндотелиальные клетки, а также способствуют их пролиферации и миграции [38]. Кроме того, АФК являются одним из внутриклеточных сигнальных путей реализации эффектов VEGF, FGF и ANG-1 [11].
Продукты гликолиза также являются посредниками перехода эндотелиальных клеток от фенотипа ангиогенного покоя к активному ангиогенезу [7]. В частности, показано, что лактат является одним из стимуляторов ангиогенеза. Повышенная концентрация лактата потенцирует активацию Tie-2 (рецепторов ANGPT) и VEGFR-2 [29].
Заключение
Проведенный анализ данных литературы позволяет заключить, что ангиогенез регулируется сложной системой сигнальных механизмов. Смена периодов ангиогенногопокоя и активного ангиогенеза обеспечивается комплексом гемодинамических и метаболических условий, а также балансом про- и антиангиогенных биологически активных веществ. Биомеханимческая и метаболическая регуляция ангиогенеза находится в тесном сопряжении с продукцией биологически активных веществ, влияющих на рост сосудов. Кроме того, биомеханические и метаболические условия способны изменять чувствительность эндотелиальных клеток к про- и антиангиогенным биологически активным веществам. Комплексная регуляция различными факторами обеспечивает четкую координацию ангиогенных процессов, что необходимо для ремоделирования сосудистого русла в соответствии с потребностями тканей в кровоснабжении. Коррекция дисрегуляцииангиогенеза в патологических условиях может выступать в качестве точки приложения терапевтических стратегий при различных заболеваниях, в том числе онкологических.
Рецензенты:Антипова О.Н., д.м.н., профессор кафедры нормальной физиологии им. И.А. Чуевского, ГБОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздрава России, г.Саратов;
Пронина Е.А., д.м.н., зав. кафедрой медико-биологических дисциплин Саратовского медицинского института «РЕАВИЗ», г.Саратов.