Макроглобулинемия Вальденстрема (MW) (лимфоплазмоцитарный лейкоз) - хронический лейкоз/лимфома В-клеточной природы, морфологически представленный лимфоцитами, плазмоцитами с продукцией PIgM в любой концентрации. Ее морфологическим субстратом являются лимфоциты, плазмоциты и все промежуточные формы клеток в различной пропорции [1, 4, 5]. Макроглобулинемия Вальденстрема (МВ) как и множественная миелома (ММ) относится к числу так называемых парапротеинемических гемобластозов. Частота MW в 10 раз ниже частоты ММ. MW составляет около 2 % всех гемобластозов. Средний возраст больных составляет 63 года. MW встречается редко у пациентов моложе 40 лет. Мужчины составляют 70%. Соотношение М/Ж равняется 2,3:1 [1, 2]. При этом заболевании имеет место выраженная экспрессия таких В-клеточных антигенов, как CD19, CD29, CD22, CD79a. Клетки слабо положительны на наличие CD21, CD25, CD38, CD11c. Экспрессия CD5 не характерна.
Цель
Представить для обозрения два случая с заболеванием макроглобулинемией Вальденстрема, которым применялась терапия BR.
I случай.
Больная Ф., 27 лет.
В июле 2012г. диагностирован инфильтративный туберкулез верхней доли правого легкого. Проводилась специфическая терапия, с положительной динамикой.
С марта 2013г стала отмечать общую слабость, заметила увеличение всех групп периферических лимфоузлов (шейные, подмышечные, паховые).
В апреле 2013г, учитывая изменения крови в гемограмме (умеренный лейкоцитоз 11,1 тыс., с абсолютным лимфоцитозом 74%), консультирована гематологом, в миелограмме лимфоцитов 57%. Диагностирован: хронический лимфолейкоз.
В мае 2013г впервые была госпитализирована в гематологическое отделение ГКБ №7 г. Красноярска, с целью дообследования и инициации лечения.
При обследовании в клинике: синдром лимфоаденопатии (увеличение передне- и заднешейных лимфоузлов до 1 см, подмышечных до 2-3 см с обеих сторон, паховых - конгломератами до 4 см, мягко-эластической консистенции, не спаяны с окружающими тканями, подвижны, безболезненны); интоксикационный синдром (общая слабость, потливость); синдром гепатоспленомегалии (печень +2 см из- под края правой реберной дуги, селезенка +1см).
В гемограмме: Hb 121 г/л, эритроциты 4,08*1012, лейкоциты 18,6*109 (палочкоядерные - 1%, сегментоядерные - 10%, моноциты - 1%, пролимфоциты - 9%, лимфоциты - 78%), тромбоциты 241*109, СОЭ 46 мм/ч.
ВИЧ, сумм а/т Hbcor, Hbs-Ag, HCV а/т сумм. - отрицательно.
В миелограмме: тотальная лимфоидная метаплазия (лимфоцитов 80%), с редукцией нормальных ростков миелопоэза; плазматических клеток 9%. УЗИ органов брюшной полости: спленомегалия (селезенка 14,3*4,6см, S= 66см2). Признаки лимфоаденопатии (в воротах печени определяются увеличенные лимфоузлы d 0,9 - 3,3 см с тенденцией к слиянию). КТ органов грудной полости: КТ картина остаточных изменений перенесенного туберкулеза. Плотные очаги в S1-S2 справа, локальный пневмофиброз в S3 и S5 справа, язычковых сегментах слева.
ИГХ лимфоузла: опухолевые клетки с морфологическими чертами малого лимфоцита экспрессируют мембранно гетерогенно CD20 (90%), интенсивно цитоплазматически bcl2 (100%), TCL1 (90%), IgG (90%); клетки с плазмоцитоидными чертами экспрессируют CD38, CD138, MUM1; индекс пролиферативной активности Ki67 - до 20%. Иммуноморфологическая картина соответствует лимфоплазмоцитарной лимфоме с вовлечением лимфатического узла.
ИГХ трепанобиоптата: опухолевые клетки с морфологическими чертами малого лимфоцита экспрессируют мембранно гетерогенно CD 20 (90%), интенсивно цитоплазматически bcl2 (100%), TCL1 (90%), IgG (90%), интенсивно ядерно PAX5; клетки с плазмоцитоидными чертами экспрессируют CD38, CD138, MUM1; индекс пролиферативной активности Ki67 - до 20%. Иммуноморфологическая картина соответствует лимфоплазмоцитарной лимфоме с вовлечением костного мозга.
Иммунохимия (использовались система клинического электрофореза SAS-1plus/SAS-2 и готовые наборы реактивов фирмы Helena Biosciences Europe (Великобритания): выявлен М-градиент в гамма-фракции, который составляет 15,23% от общего белка. При иммунофиксации обнаружен парапротеин G-каппа.
Консультация фтизиатра: Инфильтративный туберкулез верхней доли правого легкого в фазе рассасывания. МБТ (-) отр. 3 АБП. Лечение продолжать амбулаторно.
Таким образом, установлен окончательный диагноз: В-клеточная лимфоплазмоцитарная лимфома (Макроглобулинемия Вальденстрема), с секрецией G- парапротеина, генерализованная форма с поражением костного мозга, периферических, абдоминальных лимфоузлов, селезенки, ст. III ES по Ann Arbor.
Начата терапия по программе ВR (ритуксимаб + бендамустин).
Режим ВR включает комбинацию следующих препаратов: Ритуксимаб 375мг/м2 1-е сутки; Бендамустин 90мг/м2 в 1 и 2 сутки.
Учитывая то, что у больной имелась тяжелая сопутствующая патология инфекционной природы (Инфильтративный туберкулез), наряду с химиотерапией, больная продолжала получать противотуберкулезную терапию.
С июля 2013 года по октябрь 2014 года проведено 8 курсов по программе BR. Практически после каждого курса у больной развивался миелотоксический агранулоцитоз (что требовало введение стимуляторов гранулоцитопоэза) с присоединением инфекционных осложнений (паропроктит, гайморит, пневмония), что не позволяло выдерживать рекомендуемые сроки ПХТ. Тем не менее, у больной после 8-ми курсов BR была достигнута частичная ремиссия (исчезли периферические лимфоузлы, исчез лимфоцитоз в миелограмме, селезенка сократилась до нормальных размеров). Больная с ноября по апрель 2015 года лечение не получала, наблюдалась амбулаторно. Ухудшение состояния с апреля 2015 года: вновь увеличились все группы периферических лимфоузлов, стал нарастать анемический синдром, тромбоцитопения лимфоцитоз в анализе крови. Констатирован ранний рецидив. Больной проведено 2 курса RFC, но эффекта не наблюдалось, в анализе крови появился бластоз 58%, по цитохимии диагностирован лимфобластный вариант острого лейкоза, как исход В- клеточной лимфоплазмоцитарной лимфомы. Начат курс RACOP, но состояние больной прогрессивно ухудшалось, присоединился токсический гепатит, выраженный геморрагический синдром, ПОН и больная умерла.
II случай.
Больной Б., 39 лет.
В феврале 2012 года в гемограмме впервые обнаружено повышенное СОЭ до 70 мм/час, снижение гемоглобина до 91 г/л.
При обследовании выявлен хронический вирусный гепатит С с минимальной биохимической активностью.
Больному проводился онкопоиск, данных за онкопатологию не обнаружено, но в биохимическом анализе крови выявлена гиперпротеинемия до 127 г/л.
22.03.2012г. сыворотка крови и моча больного направлены на иммунохимическое исследование в гематологический научный центр МЗСР РФ, где выявлена моноклональная секреция М κ (44,3г/л), умеренно снижен уровень поликлонального иммуноглобулина G; секреции белка Бенс - Джонса не выявлено; в сыворотке повышено содержание β2 микроглобуллина.
У больного диагностирован парапротеинемический гемобластоз с секрецией парапротеина Мκ, в связи с чем больной был госпитализирован в гематологическое отделение.
При обследовании в клинике: синдром интоксикации (периодически общая слабость, снижение трудоспособности, быстрая утомляемость); синдром гипервязкости: периодические носовые кровотечения, головная боль, головокружения.
В гемограмме: Hb 95 г/л, эритроциты 3,28*1012, лейкоциты 5,6*109 (сегментоядерные - 59%, моноциты - 14%, лимфоциты - 27%), тромбоциты 105*109, СОЭ 65 мм/ч.
ВИЧ, суммарные а/т Hbcor, Hbs-Ag - отрицательно, HCV а/т суммарные - положительно.
В миелограмме: количество клеточных элементов в пунктате значительно уменьшено с выраженной лимфоидной пролиферацией - 40%, гранулоцитарный ряд и эритропорэз относительно сужены, плазматических клеток 6 %. УЗИ органов брюшной полости: спленомегалия 128*72мм, одиночные увеличенные лифоузлы (в воротах печени 12-13 мм, 23мм, в панкреато-дуоденальной зоне 15мм). Рентгенография позвоночника: компрессия Th9.
Иммунохимическое исследование белков сыворотки крови и мочи: высокое содержание общего белка - 128,5 г/л; выявлен М-градиент в гамма-зоне, при иммунофиксации обнаружен моноклональный Ig М каппа, который составляет 55,97 г/л от общего белка.
Иммуногистохимическое исследование трепанобиоптата: иммуноморфологическая картина с учетом данных лабораторных исследований соответствует поражению костного мозга при болезни Вальденстрема IgМ Kappa+ [ICD-O Code- 9671/3] с секрецией М-парапротеина.
На основании вышеперечисленных данных проведенных исследований, у больного выставлен диагноз: В-клеточная лимфоплазмоцитарная лимфома (Макроглобулинемия Вальденстрема) с секрецией М-каппа-парапротеина, генерализованная форма с поражением костного мозга, абдоминальных лимфоузлов, ст. I по Ann Arbor.
Учитывая наличие синдрома гипервязкости (периодические носовые кровотечения, головные боли, головокружения), больному проведено 3 сеанса плазмафереза, перенес удовлетворительно.
С мая по сентябрь 2012 г. проведено 4 курса ПХТ по программе FC (веро-флударабин 50 мг/сут. №3, циклофосфан 400 мг/сут. №3).
После проведенных 4-х курсов ПХТ по программе FC ремиссии не достигнуто: сохранялся высокий М-градиент в сыворотке крови (39,2% от общего белка сыворотки или 38,2 г/л), гиперпротеинемия (общий белок 97,5 г/л), в гемограмме сохранялась ускоренная СОЭ до 70 мм/ч; за время межкурсового перерыва вновь нарастал синдром гипервязкости, анемический синдром.
С октября 2012 г. начата терапия по программе ВR (ритуксимаб + бендамустин).
Режим ВR включает комбинацию следующих препаратов: Ритуксимаб 375 мг/м2 1-е сутки; Бендамустин 90 мг/м2 в 1 и 2 сутки.
После 3-го курса терапии отмечено значительное улучшение показателей общего и биохимического анализов крови (нормализовались показатели гемоглобина до 134 г/л, СОЭ до 59мм/ч; общий белок снизился до 81,3 гл; уменьшилось количество патологического белка до 29,4 г/л); по УЗИ нормализовались размеры селезенки, абдоминальные лимфоузлы не определялись.
Всего проведено 6 курсов лечения, химиотерапию перенес удовлетворительно, осложнений не наблюдалось. Терапия закончена в марте 2013 г. Реактивации вирусного гепатита С не определяется. На фоне проведенного лечения у больного зарегистрирована частичная ремиссия заболевания: общий и биохимический анализы крови, размеры печени и селезенки в пределах нормы, абдоминальные лимфоузлы не определяются.
Уровень парапротеина 17,6 г/л (снижение более чем на 50%).
До настоящего времени сохраняется частичная ремиссия.
Выводы
Результаты лечения свидетельствуют о частичной эффективности протокола BR.
У одного больного отмечается хороший клинико-лабораторный ответ, достигнута стойкая ремиссия, которая длится 29 месяцев. У второй больной ремиссия была только частичной и длилась только 7 месяцев. Переносимость протокола хорошая. Рецидивов имеющихся заболеваний у больных (туберкулеза и гепатита С) не зафиксировано.
Рецензенты:Никулина С.Ю., д.м.н., профессор, заведующая кафедрой внутренних болезней № 1 КрасГМУ, г. Красноярск;
Черкашина И.И., д.м.н., профессор кафедры внутренних болезней № 1 КрасГМУ, г. Красноярск.