Scientific journal

Modern problems of science and education

ISSN 2070-7428

"Перечень" ВАК

ИФ РИНЦ = 1,006

Соединительно-тканные дисплазии (СТД) по современным представлениям – это полиорганная и полисистемная патология с прогредиентным течением, в основе которой лежат дефекты синтеза или катаболизма компонентов внеклеточного матрикса или регуляторов морфогенеза соединительной ткани [7]. Предполагается, что чаще СТД встречаются как недифференцированные дисплазии приобретенного характера, однако большая доля СТД приходится и на моногенные заболевания, чаще с аутосомно-доминантным наследованием. В класс СТД с моногенным характером наследования входят различные формы синдрома Элерса – Данло, несовершенного остеогенеза, нарушений слуха, миопатий, офтальмопатий, кардиомиопатий, дистрофией ногтей и зубов и др.

Для большинства моногенных синдромальных СТД характерны множественные поражения различных органов и систем с преимущественной локализацией патологического процесса в специфической соединительной ткани. Однако для каждого конкретного моногенного заболевания проявления клинической картины зависят в большей степени от типа дефектного коллагена и характера мутационного повреждения гена, включая аллельную и генетическую гетерогенность [7,8].

Одним из основных моногенных заболеваний из группы СТД является синдром Элерса – Данло (СЭД). Заболевание впервые описано в 1892 г. А. Н. Черногубовым, в 1901 г. – E. Ehlers, в 1908 – H. Danlos. Популяционные частоты или распространенность СЭД точно не известна, предполагается 1:5000-1:560000 [7,8]. Минимальными диагностическими критериями заболевания являются: хрупкость и гиперэластичность кожи, гипермобильность суставов, повышенная кровоточивость [7,8]. СЭД представляет группу заболеваний с различными типами, которые выделяют по биохимическим и молекулярным характеристикам, а также на основании клинических проявлений. Классификация СЭД постоянно корректируется.

По данным «Online Mendelian Inheritancein Man» в настоящий момент выделяют 6 основных типов: классический тип (СЭД I и СЭД II, 130010; гены COL1A1, COL5A2, COL5A1); гипермобильный тип – доброкачественная гиперподвижность суставов (СЭД III, 130020 ), сосудистый тип – кожные, суставные изменения и склонность к спонтанным разрывам кишечника и крупных артерий (СЭД IV, 130050; COL3A1), кифосколиотический тип – тяжелая мышечная гипотония и сколиоз при рождении, генерализованная нестабильность суставов, хрупкость склер и глазного яблока ( СЭД VI,225400; PLOD1), «arthrochalasia» тип – низкий рост больных, генерализованная гипермобильность суставов, кровоизлияния и умеренная растяжимость кожи (СЭД VIIA и VIIB, 130060; гены COL1A1, COL1A2) и «dermatosparaxis» тип – «разрыв кожи» (СЭД VIIC, 225410 ; ген ADAMTS2). Шесть ранее выделяемых по классификации Вильфранша (1989) других форм были отнесены к недифференцированным СТД [11].

Сложность диагностики различных типов СЭД, включая недифференцированные формы СТД, обусловлена множественностью единообразных клинических проявлений и выраженный клинический полиморфизм (внутрисемейный, межсемейный и популяционный). Зачастую у отдельных членов одной семьи клинические проявления заболевания варьируют в широких пределах (от легких проявлений до тяжелых органических изменений), что связано как с различной экспрессией гена, так и с функциональными особенностями генов каждого конкретного индивида. Все это значительно затрудняет постановку диагноза конкретных форм Элерса – Данло врачами различных специальностей, т.к. на прием обычно приходит один пациент из семьи с определенным видом поражения соединительной ткани, часто сугубо локальным. В данной ситуации проведение медико-популяционных исследований, дающих возможность одновременно осмотреть всех членов одной семьи в домашних условиях, позволяет учитывать наличие клинического полиморфизма в полной мере и дифференцировать СЭД.

Цель исследования

Целью данного исследования явился анализ распространенности синдрома Элерса – Данло на основании популяционного медико-генетического обследования населения ряда популяций России.

Материалы и методы исследования

Проанализированы результаты генетико-эпидемиологического исследования 10 российских регионов с суммарной численностью обследованного населения более 3,5 млн человек: Кировской (10 районов), Костромской (10 районов), Тверской (2 района), Ростовской (12 районов), Архангельской (5 районов), Брянской (2 района) областей и Краснодарского края (6 районов), Республик Марий Эл (7 районов), Удмуртия (6 районов), Чувашия (6 районов), Башкортостан (8 районов), Татария (8 районов), Адыгея (4 района) и Карачаево-Черкессия (7 районов и г. Черкесск) [1, 4, 6, 9].

Обследование населения проводилось по стандартному протоколу, разработанному в лаборатории генетической эпидемиологии ФГБНУ «МГНЦ» [6]. Частью этого протокола является собственно медико-генетическое обследование, предусматривающее выявление более 2 тыс. моногенных наследственных заболеваний из 4500 известных на настоящий момент. Диагностика НБ осуществлена группой высококвалифицированных специалистов из г. Москвы в полевых условиях (генетиком, неврологом, окулистом, дерматологом, ортопедом). В некоторых случаях для установления диагноза используются молекулярные, биохимические, рентгенологические, электромиографические и др. методы исследований. Далее из материала выделены пациенты с СЭД и проанализирована их распространенность по регионам.

Второй составляющей протокола является изучение генетической структуры изучаемой популяции с использованием методов популяционной статистики (оценки F-статистик Райта, анализа генетических расстояний). Описания генетической структуры изученных популяций, полученные через гены наследственных болезней и через различные популяционные статистики, сравниваются между собой для возможности получения возможных механизмов формирования заболевания и возможности прогноза распространенности заболеваний в необследованных популяциях.

Результаты исследования и их обсуждение

Учитывая, что данное исследование начато более 30 лет назад, когда ДНК-диагностика только начинала свои обороты в РФ, и материал постоянно пополнялся по мере обследования новой популяции, диагноз СЭД регистрировался без деления на типы. Учитывались только семейные случаи заболевания (с 2 и более больными в семье).

Общими клиническими критериями для диагноза являлись: гиперэластичность и повышенная ранимость кожи (с возможным образованием «папирусных» и келоидных рубцов, стрии, возможны кровоизлияния), гипермобильность суставов (наблюдались как врожденные вывихи тазобедренных суставов, так и привычные вывихи локтевых, плечевых, суставов кистей и стоп), патология органа зрения (подвывихи хрусталиков, высокая степень миопии, отслойка сетчатки), изменения скелета (кифозы, сколиозы, деформации грудной клетки, плоскостопие и пр.). Необходимо отметить, что наблюдался выраженный внутрисемейный клинический полиморфизм, выраженность клинических проявлений у отдельных членов семьи существенно варьировала. В большинстве семей клинические проявления различных типов пересекались, однако можно констатировать, что для всех семей можно было предположить классический тип (СЭД I и СЭД II, 130010), связанный с генами COL1A1, COL5A2, COL5A1. В 12 % семей при четкой классической картине заболевания отмечались разрывы сосудов головного мозга и сосудов сердца в молодом возрасте (18–35 лет) у одного из членов родословной. На рис. 1 представлена одна из родословных с СЭД.

Рис. 1. Родословная семьи К. с СЭД

У большинства членов семьи наблюдались классические проявления синдрома, но выраженность проявлений варьировала. Пробанд IV2 пяти лет имел привычные вывихи в локтевом, плечевом суставах и мелких суставов стоп, гиперэластичную кожу с «папирусными» рубцами на коленях и на голове, продольное и поперечное плоскостопие, деформацию грудной клетки, миопию. У матери III2 дети III7 признаки к моменту осмотра были мягче, но в детстве все вышеперечисленные симптомы ее ребенка отмечались. Дядя пробанда III3 погиб от геморрагического инсульта в 18 лет.

Анализ генетико-эпидемиологических исследований в обследованных нами популяциях европейской части России показал, что распространенность СЭД I и СЭД II составила в среднем 1:9466 с вариацией по популяциям: 1:1716 в Татарстане, 1:1892 в Карачаево-Черкесской Республике, 1:3675 в Брянской области, 1:4169 в Башкортостане, 1:6815 в Ростовской области, 1:14331 в Кировской области, 1:20000 в Архангельской области, 1:29739 в Удмуртии, 1:25333 в Тверской области, 1:30479 в Краснодарском крае, 1:30767 в Марий Эл, 1:37784 в Чувашии, 1:50900 в Адыгее [1, 4, 6, 9]. Как следует из вышеперечисленных данных, наибольшие значения распространенности выявлены в Татарстане – 1:1716 и в Карачаево-Черкесской Республике 1:1892.

Влияние особенностей популяционно-генетической структуры на груз, спектр и территориальной распространение наследственной патологии неоднократно освещалось рядом авторов [2, 5, 6, 10]. Однако работ, касающихся взаимосвязи распространенности отдельных нозологических форм с параметрами популяционно-генетической структуры, очень мало.

При медико-генетическом обследовании Ростовской области была представлена принципиальная возможность прогнозирования распространенности наследственной патологии через параметры популяционной структуры [3]. Было показано, что наиболее устойчивыми во времени являются оценки параметров популяционной структуры, полученные для популяций ранга «район». Получив высокие корреляции между основными параметрами популяционно-генетической структуры и распространенностью наследственной патологии [3], мы не стали проверять еще раз принципиальную возможность подобного прогнозирования, а попробовали применить ту же самую методику для отдельных нозологий, в частности СЭД.

Была выбрана популяция – Республика Татарстан, в которой медико-генетическое обследование было проведено в 8 районах, а генетическая структура через оценку параметров случайной изонимии Барраи оценена в 16 районах. Из всего спектра выявленных наследственных заболеваний в Татарстане (РТ) мы выбрали наиболее распространенную АД-наследуемую патологию, которой оказался синдром Элерса – Данло – 154 больных, распространенность составила 1:1716.

В табл. 1 представлены значения случайной изонимии Барраи, число больных и распространенность СЭД в 8 районах Татарстана.

Таблица 1

Наблюдаемые значения больных СЭД и случайная изонимия Барраи для популяций ранга «район» в Татарстане

Коэффициент корреляции распространенности синдрома Элерса – Данло и случайной изонимии Барраи для популяций ранга «район» составил 0,82±0,24, что свидетельствует о значительном влиянии инбридинга на распространенность этого заболевания (рис. 2).

Рис.2. Зависимость распространенности СЭД от случайной изонимии

Случайная изонимия Барраи отличается от случайного инбридинга Райта лишь коэффициентом (что не влияет на коэффициент корреляции), но имеет более высокие абсолютные значения, поэтому является более предпочтительной при моделировании. Расчеты выполнены без учета этнической принадлежности пациентов. Это позволило нам сделать прогноз распространенности СЭД для еще 8 необследованных районов, для которых были известны значения параметров Барраи. Значения прогноза представлены в табл. 2.

Таблица 2

Случайная изонимия Барраи и прогноз распространенности СЭД и числа больных для необследованных районов Татарстана

Заключение

На основании генетико-эпидемиологических исследований проанализирована распространенность СЭД в ряде популяций России: Кировской, Костромской, Тверской, Ростовской, Архангельской, Брянской областей и Краснодарского края, Республик Марий Эл, Удмуртия, Чувашия, Башкортостан, Татария, Адыгея и Карачаево-Черкессия. Во всех семьях выявлен классический тип (СЭД I и СЭД II, 130010). Накопление СЭД выявлено в Республике Татарстан (1:1716) и Карачаево-Черкессии (1:1892). На основании имеющихся данных о распространенности СЭД в 8 районах Татарстана и значений случайного инбридинга проведено прогнозирование значений распространенности в необследованных районах РТ.

Работа выполнена при частичном финансировании РФФИ (14-04-00525, 15-04-01859).