Мочекаменная болезнь (МКБ) по распространенности занимает третье место среди заболеваний мочевыделительной системы после инфекционных поражений и заболеваний предстательной железы.По результатам различных эпидемиологических исследований, МКБ поражены примерно 10% населения развитых стран [32]. МКБ сопряжена с острым повреждением почек, острой почечной недостаточностью за счет обструктивнойнефропатии, хроническим повреждением и воспалением почечной ткани, хронической почечной недостаточностью, инфекциями мочевыводящих путей [21; 34].
МКБ связана с высоким риском развития пиелонефрита и других инфекций почек и мочевыводящих путей, который значительно превышает общепопуляционный. Это относится не только к струвитным камням, патогенез образования которых сопряжен с наличием уреаза-положительных микроорганизмов, прежде всего Proteusmirabilis[18]. Отложения оксалата кальция в мочевыводящих путях сопряжено с интракристаллической и паракристаллической агрегацией уреаза-непродуцирующих микроорганизмов, в частностиE. coli[8]. В настоящее время формируется представление о микробиоме мочевыделительной системы в условиях мочекаменной болезни и его значении в патогенезе осложнений при нефролитиазе [9; 37].Обструктивный пиелонефрит, осложняющий течение МКБ, может привести к ургентным ситуациям, в том числе урологическому сепсису, септическому шоку, ДВС-синдрому [13; 26;28]. Немецкое общество урологов рекомендует относить всех пациентов с МКБ, осложненной пиелонефритом, к группе больных «высокого риска».
Восприимчивость к инфекции, тяжесть течения калькулезного пиелонефрита при одинаковых условиях (возраст, пол, основное заболевание, сопутствующая патология и др.) зависит от эффективности работы механизмов врожденного и адаптивного иммунитета, регуляции реакций воспалительного процесса, а также баланса прооксидантных и антиоксидантных факторов, определяющих редокс-статус. В последние годы достигнуты значительные успехи в понимании механизмов оксидативного статуса и иммунного гомеостаза почек и мочевыводящих путей при инфекционном поражении.Ранее авторами в клинических и экспериментальных условиях продемонстрирована роль окислительного стресса и иммунных факторов в патогенезе почечной недостаточности и обосновано применение веществ с антиоксидантным и иммунотропным действием [1-6].
Цель работы – провести критический анализ данных о роли иммунного статуса и редокс-потенциала в патогенезе вторичного пиелонефрита при МКБ, индексированных в рецензируемых источниках баз данных Pubmed и Российского индекса научного цитирования за период 2011-2015 гг.
Роль окислительного стресса и иммунных факторов в патогенезе МКБ.Последствиями образования кристаллов оксалата кальция в почках является окислительный стресс в эпителиоцитах канальцев нефрона, мочевыводящих путей, инициирующий повреждение клеток, воспаление и иммунные реакции, являющийся ключевым фактором патогенеза и прогрессирования пиелонефрита при мочекаменной болезни, а также рецидивов мочекаменной болезни [17;23].
Источниками активных форм кислорода в нефроэпителиоцитах, поврежденных оксалатом кальция, являются митохондрии и НАДФН-оксидазный комплекс [22]. Считают, что индуктором индуцированной оксалатом кальция активации НАДФН-оксидазы в клетках канальцев в том числе выступает ангиотензинII, поэтому применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина оказывает протекторный эффект при экспериментальной гипероксалурии. Еще одним механизмом оксалат-индуцированного повреждения клеток почек выступает Rac1-зависимая активация NADPH-оксидазы, которая в связи с этим может служить потенциальной терапевтической мишенью [35]. Показано, что при гипероксалурии происходит повреждение и дисфункция митохондрий эпителиоцитов почечных канальцев, в качестве механизмов такого повреждения выступают деполяризация и повышение проницаемости митохондриальной мембраны, снижение экспрессии супероксиддисмутазы, высвобождение в цитоплазму цитохрома с [31].
Активация процессов свободнорадикального окисления приводит к истощению антиоксидантной системы, снижению содержания в почечной ткани и в крови глутатиона, витамина Е, витамина С.Маркерами окислительного повреждения при нефролитиазе выступают бляшки Рэндалла – продукты распада клеток канальцев, клеточный детрит, ускоряющий процессы кристаллизации в просвете [12]. Именно бляшки Рэндалла рассматриваются в качестве ключевой матрицы в ходе почечного кристаллогенеза. Обнаружена прямая корреляция между интенсивностью образования бляшек Рэндалла и количеством камней в почках.
Протеомный анализ выявил в составе кальциевых камней большое количество белков миелоидного происхождения, реактантов острой фазы, белков теплового шока, что подтверждает гипотезу о роли воспалительного ответа и иммунных реакций в нефролитогенезе. В связи с этим в последние годы активно обсуждается роль факторов врожденного и адаптивного иммунитета в патогенезе мочекаменной болезни, ее осложнений и патогенетически обоснованных методов иммунокоррекции. Обнаружено, что кристаллы оксалата кальция приводят к активации почечных дендритных клеток и увеличивают секрецию ими ИЛ-1β при участии MyD88, NLRP3, ASC и каспаза-1-сигнальных путей [29]. Показано, что под влиянием кристаллов оксалата кальция в нефроцитах повышается экспрессия рецептора ИЛ-2, активируется JAK1/STAT5 и р38 МАРК - сигнальные пути этого рецептора [24]. Полагают, что указанные изменения могут иметь значение в индукции и поддержании воспаления в почках при мочекаменной болезни.
Продемонстрирована роль оксалат-индуцированного окислительного стресса в эпителиальных клетках почек в активации NLRP3 (NALP3, криопирин) – одного из компонентов инфламмасом в нефроцитах [20]. Полагают, что оксалат-индуцированное NLRP3-зависимое повышение внутрипочечной секреции ИЛ-1β и ИЛ-18 пролонгирует повреждение почечной ткани, инициированное оксалатами [25].Экспозиция оксалата кальция с клетками почек приводит к повышению синтеза остеопонтина, бикунина, моноцитарного хемотаксического белка-1, простагландина Е2, α1-микроглобулина, которые, как известно, участвуют в реализации воспалительного процесса, синтезе компонентов соединительной ткани и формировании фиброза почек [15]. В моче у больных с МКБ повышается концентрация дефенсинов, миелопероксидазы, кальгранулина.
Кристаллы в почках вызывают не только воспалительный процесс и запускают иммунные реакции, но и оказывают прямое цитотоксическое действие, индуцируя гибель клеток преимущественно путем некроза, посредниками которой выступают киназы RIPK3 (receptor-interactingproteinkinase 3) и MLKL (mixedlineagekinasedomainlike), в меньшей степени и опосредованно комплекс TNF-α/TNFR1 [30]. Эффективность на доклиническом этапе продемонстрировали ингибиторы MLKL necrostatin-1 и necrosulfonamide за счет ограничения кристалл-индуцированной цитотоксичности клеток почек и образования нейтрофильных внеклеточных ловушек (NET) [16]. Гиперурикемия и формирование уратных камней могут индуцировать образование NET и NET-опосредованное повреждение тканей [7].
Роль окислительного стресса и иммунных факторов в патогенезе калькулезного пиелонефрита. Кристаллы оксалата кальция могут служить матрицей для связывания микроорганизмов и формирования микробно-кристальных агрегатов, а затем и биопленок сложного состава [14]. Именно биопленкам отводится ведущая роль в персистенции инфекции и рецидивам при МКБ[27]. На фоне МКБ возрастает риск развития пиелонефрита в связи с тем, что камень является пассивной ловушкой микробов урогенитального тракта.
Продемонстрирована роль генетических полиморфизмов рецепторов, адапторных молекул и цитокинов, реализующих взаимодействие эффекторов врожденного иммунитета и возбудителей пиелонефрита, прежде всего уропатогеннойE.coli[10]. Показана связь тяжести пиелонефрита и полиморфизмов генов, ассоциированных с образованием и активацией инфламмасом и последующего синтеза ИЛ-1β и ИЛ-18 [11]. Для дифференциальной диагностики МКБ, осложненной пиелонефритом, других инфекционных и неинфекционных заболеваний мочевыделительной системы, часто протекающих бессимптомно, предлагается использовать метапротеомический анализ мочи, который позволяет провести оценку воспалительных и антимикробных иммунных реакций [38].Выявлена роль полиморфизмов генов адгезивных молекул на эндотелиоцитах и лейкоцитах - ICAM1, PECAM1, ITGAM (CD11b) с избыточным рубцеванием почечной ткани после пиелонефрита. Приводят сведения о неспецифической роли полиморфизмов генов ИЛ-8 и его рецепторов, RANTES, ТНФ-альфа. Полиморфизмы гена пентраксина PTX3 - ключевого компонента гуморального звена врожденного иммунитета коррелируют с восприимчивостью к пиелонефриту [19].
В патогенезе пиелонефрита и других инфекций мочевых путей представлена неоднозначная позиция изменений функциональной активности нейтрофилов и других эффекторов врожденного иммунитета, несмотря на четко определенную их центральную роль в клиренсе уропатогенной флоры [36]. Антимикробные пептиды, продуцируемые нейтрофилами и уроэпителиоцитами, - дефенсины, кателицидин, гепсидин, рибонуклеаза 7, белок Тамма-Хорсфалля, лактоферрин, липокалин, секреторный ингибитор протеиназы лейкоцитов – являются антибиотиками широкого спектра действия, препятствующими прогрессированию пиелонефрита в низких дозах, к ним не формируется устойчивость микробов, они рассматриваются в качестве моделей для разработки эффективных антимикробных препаратов для лечения инфекций мочевых путей [33].
Таким образом, современные представления о патогенезе МКБучитывают не только накопление в организме компонентов мочевых камней, но и последствия повреждения эпителиальных клеток почек, развитие воспалительного процесса, активацию факторов иммунобиологического надзора. Геномные и протеомные технологии позволили обозначить гены и их продукты, микроРНК, определяющие прогрессирование МКБи ее осложнений. В патогенезе МКБпродемонстрирована роль оксидативного и нитрозативного стресса, цитокинов, реактантов острой фазы, нейтрофильных внеклеточных ловушек. Сформированы представления о микробиоме и протеоме почечных камней, микробно-кристальных коагрегатах и биопленках, роли клеточных и гуморальных иммунных факторов при калькулезном пиелонефрите и его осложнениях.