Scientific journal
Modern problems of science and education
ISSN 2070-7428
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 0,931

ROLE OF IMMUNE STATUS AND REDOX POTENTIAL IN THE PATHOGENESIS OF SECONDARY PYELONEPHRITIS ON THE BACKGROUND OF UROLITHIASIS

Kazmirchuk A.V. 1 Telesheva L.F. 1 Bychkovskikh V.A. 1 Osikov M.V. 1
1 Southern Ural state medical university
Мочекаменная болезнь (МКБ) связана с высоким риском развития пиелонефрита и других инфекций почек и мочевыводящих путей. Восприимчивость к инфекции, тяжесть течения калькулезного пиелонефрита зависит от эффективности работы механизмов врожденного и адаптивного иммунитета, баланса прооксидантных и антиоксидантных факторов, определяющих редокс-статус. Цель работы – провести критический анализ данных о роли иммунного статуса и редокс-потенциала в патогенезе вторичного пиелонефрита при МКБ, индексированных в рецензируемых источниках баз данных Pubmed и Российского индекса научного цитирования за период 2011-2015 гг. Продемонстрировано, что современные представления о патогенезе МКБ учитывают не только накопление в организме компонентов мочевых камней, но и последствия повреждения эпителиальных клеток почек, развитие воспалительного процесса, активацию факторов иммунобиологического надзора. Геномные и протеомные технологии позволили обозначить гены и их продукты, микроРНК, определяющие прогрессирование МКБ и ее осложнений. В патогенезе МКБ продемонстрирована роль оксидативного и нитрозативного стресса, цитокинов, реактантов острой фазы, нейтрофильных внеклеточных ловушек. Сформированы представления о микробиоме и протеоме почечных камней, микробно-кристальных коагрегатах и биопленках, роли клеточных и гуморальных иммунных факторов при калькулезном пиелонефрите и его осложнениях.
Urolithiasis is associated with a high risk of pyelonephritis and other kidney and urinary tract infections. Susceptibility to infections, severity of calculous pyelonephritis depends on the effectiveness of the innate and adaptive immunity mechanisms, balance of prooxidant and antioxidant factors determining the redox status. Aim of the study: to carry out a critical data analysis of the immune status and redox potential role in the pathogenesis of secondary pyelonephritis on the background of urolithiasis, indexed in peer-reviewed sources of databases Pubmed and Russian Science Citation Index from 2011 to 2015. Current understanding of the urolithiasis pathogenesis is shown to take into account not only the accumulation of urinary stones components in the body, but also the consequences of the kidney epithelial cells damage, the inflammatory process development and activation of immunobiological surveillance factors. Genomic and proteomic technologies made it possible to identify genes and their products, micro RNA, which diagnose urolithiasis progress and complications. The urolithiasis pathogenesis demonstrates the role of oxidative and nitrosative stress, cytokines, acute phase reactants, neutrophil extracellular traps. An idea of microbiome and proteome of kidney stones, crystal-microbial coaggregates and biofilms, role of cellular and humoral immune factors in calculous pyelonephritis and its complications is presented.
secondary pyelonephritis
urolithiasis
immune status
redox status

Мочекаменная болезнь (МКБ) по распространенности занимает третье место среди заболеваний мочевыделительной системы после инфекционных поражений и заболеваний предстательной железы.По результатам различных эпидемиологических исследований, МКБ поражены примерно 10% населения развитых стран [32]. МКБ сопряжена с острым повреждением почек, острой почечной недостаточностью за счет обструктивнойнефропатии, хроническим повреждением и воспалением почечной ткани, хронической почечной недостаточностью, инфекциями мочевыводящих путей [21; 34].

МКБ связана с высоким риском развития пиелонефрита и других инфекций почек и мочевыводящих путей, который значительно превышает общепопуляционный. Это относится не только к струвитным камням, патогенез образования которых сопряжен с наличием уреаза-положительных микроорганизмов, прежде всего Proteusmirabilis[18]. Отложения оксалата кальция в мочевыводящих путях сопряжено с интракристаллической и паракристаллической агрегацией уреаза-непродуцирующих микроорганизмов, в частностиE. coli[8]. В настоящее время формируется представление о микробиоме мочевыделительной системы в условиях мочекаменной болезни и его значении в патогенезе осложнений при нефролитиазе [9; 37].Обструктивный пиелонефрит, осложняющий течение МКБ, может привести к ургентным ситуациям, в том числе урологическому сепсису, септическому шоку, ДВС-синдрому [13; 26;28]. Немецкое общество урологов рекомендует относить всех пациентов с МКБ, осложненной пиелонефритом, к группе больных «высокого риска».

Восприимчивость к инфекции, тяжесть течения калькулезного пиелонефрита при одинаковых условиях (возраст, пол, основное заболевание, сопутствующая патология и др.) зависит от эффективности работы механизмов врожденного и адаптивного иммунитета, регуляции реакций воспалительного процесса, а также баланса прооксидантных и антиоксидантных факторов, определяющих редокс-статус. В последние годы достигнуты значительные успехи в понимании механизмов оксидативного статуса и иммунного гомеостаза почек и мочевыводящих путей при инфекционном поражении.Ранее авторами в клинических и экспериментальных условиях продемонстрирована роль окислительного стресса и иммунных факторов в патогенезе почечной недостаточности и обосновано применение веществ с антиоксидантным и иммунотропным действием [1-6].

Цель работы – провести критический анализ данных о роли иммунного статуса и редокс-потенциала в патогенезе вторичного пиелонефрита при МКБ, индексированных в рецензируемых источниках баз данных Pubmed и Российского индекса научного цитирования за период 2011-2015 гг.

Роль окислительного стресса и иммунных факторов в патогенезе МКБ.Последствиями образования кристаллов оксалата кальция в почках является окислительный стресс в эпителиоцитах канальцев нефрона, мочевыводящих путей, инициирующий повреждение клеток, воспаление и иммунные реакции, являющийся ключевым фактором патогенеза и прогрессирования пиелонефрита при мочекаменной болезни, а также рецидивов мочекаменной болезни [17;23].

Источниками активных форм кислорода в нефроэпителиоцитах, поврежденных оксалатом кальция, являются митохондрии и НАДФН-оксидазный комплекс [22]. Считают, что индуктором индуцированной оксалатом кальция активации НАДФН-оксидазы в клетках канальцев в том числе выступает ангиотензинII, поэтому применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина оказывает протекторный эффект при экспериментальной гипероксалурии. Еще одним механизмом оксалат-индуцированного повреждения клеток почек выступает Rac1-зависимая активация NADPH-оксидазы, которая в связи с этим может служить потенциальной терапевтической мишенью [35]. Показано, что при гипероксалурии происходит повреждение и дисфункция митохондрий эпителиоцитов почечных канальцев, в качестве механизмов такого повреждения выступают деполяризация и повышение проницаемости митохондриальной мембраны, снижение экспрессии супероксиддисмутазы, высвобождение в цитоплазму цитохрома с [31].

Активация процессов свободнорадикального окисления приводит к истощению антиоксидантной системы, снижению содержания в почечной ткани и в крови глутатиона, витамина Е, витамина С.Маркерами окислительного повреждения при нефролитиазе выступают бляшки Рэндалла – продукты распада клеток канальцев, клеточный детрит, ускоряющий процессы кристаллизации в просвете [12]. Именно бляшки Рэндалла рассматриваются в качестве ключевой матрицы в ходе почечного кристаллогенеза. Обнаружена прямая корреляция между интенсивностью образования бляшек Рэндалла и количеством камней в почках.

Протеомный анализ выявил в составе кальциевых камней большое количество белков миелоидного происхождения, реактантов острой фазы, белков теплового шока, что подтверждает гипотезу о роли воспалительного ответа и иммунных реакций в нефролитогенезе. В связи с этим в последние годы активно обсуждается роль факторов врожденного и адаптивного иммунитета в патогенезе мочекаменной болезни, ее осложнений и патогенетически обоснованных методов иммунокоррекции. Обнаружено, что кристаллы оксалата кальция приводят к активации почечных дендритных клеток и увеличивают секрецию ими ИЛ-1β при участии MyD88, NLRP3, ASC и каспаза-1-сигнальных путей [29]. Показано, что под влиянием кристаллов оксалата кальция в нефроцитах повышается экспрессия рецептора ИЛ-2, активируется JAK1/STAT5 и р38 МАРК - сигнальные пути этого рецептора [24]. Полагают, что указанные изменения могут иметь значение в индукции и поддержании воспаления в почках при мочекаменной болезни.

Продемонстрирована роль оксалат-индуцированного окислительного стресса в эпителиальных клетках почек в активации NLRP3 (NALP3, криопирин) – одного из компонентов инфламмасом в нефроцитах [20]. Полагают, что оксалат-индуцированное NLRP3-зависимое повышение внутрипочечной секреции ИЛ-1β и ИЛ-18 пролонгирует повреждение почечной ткани, инициированное оксалатами [25].Экспозиция оксалата кальция с клетками почек приводит к повышению синтеза остеопонтина, бикунина, моноцитарного хемотаксического белка-1, простагландина Е2, α1-микроглобулина, которые, как известно, участвуют в реализации воспалительного процесса, синтезе компонентов соединительной ткани и формировании фиброза почек [15]. В моче у больных с МКБ повышается концентрация дефенсинов, миелопероксидазы, кальгранулина.

Кристаллы в почках вызывают не только воспалительный процесс и запускают иммунные реакции, но и оказывают прямое цитотоксическое действие, индуцируя гибель клеток преимущественно путем некроза, посредниками которой выступают киназы RIPK3 (receptor-interactingproteinkinase 3) и MLKL (mixedlineagekinasedomainlike), в меньшей степени и опосредованно комплекс TNF-α/TNFR1 [30]. Эффективность на доклиническом этапе продемонстрировали ингибиторы MLKL necrostatin-1 и necrosulfonamide за счет ограничения кристалл-индуцированной цитотоксичности клеток почек и образования нейтрофильных внеклеточных ловушек (NET) [16]. Гиперурикемия и формирование уратных камней могут индуцировать образование NET и NET-опосредованное повреждение тканей [7].

Роль окислительного стресса и иммунных факторов в патогенезе калькулезного пиелонефрита. Кристаллы оксалата кальция могут служить матрицей для связывания микроорганизмов и формирования микробно-кристальных агрегатов, а затем и биопленок сложного состава [14]. Именно биопленкам отводится ведущая роль в персистенции инфекции и рецидивам при МКБ[27]. На фоне МКБ возрастает риск развития пиелонефрита в связи с тем, что камень является пассивной ловушкой микробов урогенитального тракта.

Продемонстрирована роль генетических полиморфизмов рецепторов, адапторных молекул и цитокинов, реализующих взаимодействие эффекторов врожденного иммунитета и возбудителей пиелонефрита, прежде всего уропатогеннойE.coli[10]. Показана связь тяжести пиелонефрита и полиморфизмов генов, ассоциированных с образованием и активацией инфламмасом и последующего синтеза ИЛ-1β и ИЛ-18 [11]. Для дифференциальной диагностики МКБ, осложненной пиелонефритом, других инфекционных и неинфекционных заболеваний мочевыделительной системы, часто протекающих бессимптомно, предлагается использовать метапротеомический анализ мочи, который позволяет провести оценку воспалительных и антимикробных иммунных реакций [38].Выявлена роль полиморфизмов генов адгезивных молекул на эндотелиоцитах и лейкоцитах - ICAM1, PECAM1, ITGAM (CD11b) с избыточным рубцеванием почечной ткани после пиелонефрита. Приводят сведения о неспецифической роли полиморфизмов генов ИЛ-8 и его рецепторов, RANTES, ТНФ-альфа. Полиморфизмы гена пентраксина PTX3 - ключевого компонента гуморального звена врожденного иммунитета коррелируют с восприимчивостью к пиелонефриту [19].

В патогенезе пиелонефрита и других инфекций мочевых путей представлена неоднозначная позиция изменений функциональной активности нейтрофилов и других эффекторов врожденного иммунитета, несмотря на четко определенную их центральную роль в клиренсе уропатогенной флоры [36]. Антимикробные пептиды, продуцируемые нейтрофилами и уроэпителиоцитами, - дефенсины, кателицидин, гепсидин, рибонуклеаза 7, белок Тамма-Хорсфалля, лактоферрин, липокалин, секреторный ингибитор протеиназы лейкоцитов – являются антибиотиками широкого спектра действия, препятствующими прогрессированию пиелонефрита в низких дозах, к ним не формируется устойчивость микробов, они рассматриваются в качестве моделей для разработки эффективных антимикробных препаратов для лечения инфекций мочевых путей [33].

Таким образом, современные представления о патогенезе МКБучитывают не только накопление  в организме компонентов мочевых камней, но и последствия повреждения эпителиальных клеток почек, развитие воспалительного процесса, активацию факторов иммунобиологического надзора. Геномные и протеомные технологии позволили обозначить гены и их продукты, микроРНК, определяющие прогрессирование МКБи ее осложнений. В патогенезе МКБпродемонстрирована роль оксидативного и нитрозативного стресса, цитокинов, реактантов острой фазы, нейтрофильных внеклеточных ловушек. Сформированы представления о микробиоме и протеоме почечных камней, микробно-кристальных коагрегатах и биопленках, роли клеточных и гуморальных иммунных факторов  при калькулезном пиелонефрите и его осложнениях.