Благодаря возможности прямого нанесения на кожу и слизистые оболочки организма мягкие лекарственные формы (МЛФ) широко применяются в медицинской практике при лечении различных заболеваний. Эффективность применения МЛФ обусловлена комплексным воздействием компонентов основы и фармакологически активных веществ. В состав МЛФ – суппозиториев и мазей – из группы антибиотиков могут входить представители пенициллинового и тетрациклинового ряда, сульфаниламиды, производные 5-нитрофурана (фурацилин), а также антибиотики из группы макролидов (эритромицин), левомицетин, нистатин и т.д. Так, стрептоцид и норсульфазол входят в состав мазей, предназначенных для лечения инфицированных ран, язв, ожогов, а также при инфекционных поражениях слизистых оболочек глаз.
Фурацилин является активным в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий, благодаря чему широко используется для лечения наружных повреждений кожных покровов и слизистых оболочек (гнойные раны, ожоги, обморожения, царапины, трещины, заболевания глаз, уха, горла и носа). Мази с фурацилином находят широкое применение в офтальмологической и дерматологической практике [4].
Проблема введения антибиотиков в состав МЛФ заключается в их быстрой инактивации при контакте с водой или другими веществами. Так, бензилпенициллина натриевая соль в составе мазей несовместима с веществами кислотного и щелочного характера, окислителями, спиртом и солями переходных металлов (например, с сульфатом цинка), поскольку происходит разложение и инактивация препарата. Поэтому основным способом введения антибиотиков в состав МЛФ является их предварительное растирание со стерильной основой в асептических условиях, т.е. введение по типу суспензии. В качестве компонентов основы используют различные традиционные жировые и углеводородные основы и их комбинации: масло какао, стерильный безводный ланолин, вазелин, вазелиновое масло, растительное масло, воски, парафин [4; 9].
Наряду с химической несовместимостью компонентов может наблюдаться физическая несовместимость, сопровождающаяся снижением температуры плавления суппозиторной или мазевой смеси, синерезисом основы, несмешиваемостью основы с лекарственными веществами. Для устранения несмешиваемости и для лучшего распределения вводимого компонента по объему суппозиторной или мазевой массы в систему вводят эмульгатор. МЛФ в виде суппозиториев, несмотря на различное назначение и место введения, имеют общую характерную особенность: при комнатной температуре суппозитории должны представлять собой твердые тела, а при использовании на месте - превращаться в жидкость. На указанных свойствах суппозиториев основывается их медицинское назначение. Твердость дает возможность преодолеть рефлекторное сопротивление мышц и обеспечить нахождение суппозитория в требуемом месте организма, а жидкость, образующаяся при расплавлении суппозитория при более высокой температуре в теле человека, обеспечивает равномерное распределение по слизистым оболочкам компонентов основы и фармакологически активных веществ, действующих как местно, так и резорбтивно. Исходя из вышесказанного, химическая и физическая несовместимость компонентов, входящих в состав суппозиториев, должна быть исключена.
Проблема достижения оптимальной температуры плавления может быть успешно решена с использованием фазовых диаграмм состояния [1; 5-8]. Таким образом, целью данного исследования являлось изучение влияния добавок некоторых антибиотиков групп бензолсульфониламидов, пенициллинов и производных 5-нитрофурана – норсульфазола, стрептоцида, сульфадиметоксина, сульфацила натрия, натриевой соли бензилпенициллина и фурацилина – на интервалы температур плавления/затвердевания смесей, традиционно используемых в качестве основ МЛФ.
Материалы и методы исследования
При выполнении экспериментальных исследований были использованы следующие основоносители и вспомогательные вещества, соответствующие нормативной документации: масло какао, парафин, воск пчелиный, стеариновая кислота, вазелин, эмульгаторы Т-2 и ТВИН-80, субстанции антибиотиков (норсульфазола, стрептоцида, сульфадиметоксина, фурацилина, сульфацила натрия и натриевой соли бензилпенициллина). Компоненты основы и эмульгатор (1% от массы основы) размягчали при осторожном нагревании на водяной бане и перемешивали. Далее добавляли субстанцию антибиотика (из расчета 1 000 000 ЕД для бензилпенициллина натриевой соли и 5% для остальных субстанций), предварительно растертую в порошок, и снова тщательно перемешивали при осторожном нагревании до полного расплавления основы и распределения антибиотика по всему объему основы в виде тонкой суспензии. При остывании смесей фиксировали температуру начала и конца кристаллизации с точностью ± 0,5 °С.
Результаты и их обсуждение
Как было показано ранее, для выявления физической несовместимости компонентов основ МЛФ целесообразно применять методы фазового анализа [1; 2; 5; 8]. Построение диаграмм состояния классических смесей компонентов, используемых для изготовления суппозиториев и мазей (масла какао, парафина, пчелиного воска, вазелина, ланолина, стеариновой кислоты), позволило сделать однозначный вывод о том, что указанные смеси представляют собой системы с неограниченной растворимостью компонентов друг в друге в твердом и жидком состоянии. На диаграммах состояния отсутствуют эвтектические точки и точки, отвечающие за образование новых химических соединений (рис. 1-3), поэтому названные компоненты основ МЛФ совместимы друг с другом в химическом и физическом отношении в любых сочетаниях и количественных отношениях. Незамкнутость линий ликвидус и солидус в классический эллипс (рис. 2, 3) обусловлена интервалом температур плавления индивидуальных компонентов.
Рис. 1. Фазовая диаграмма состояния системы «масло какао – парафин»
Рис. 2. Фазовая диаграмма состояния системы «ланолин – парафин»
Рис. 3. Фазовая диаграмма состояния системы «вазелин – стеариновая кислота»
Введение эмульгаторов (Т-2 и ТВИН-80), консервантов (нипагина, сорбиновой кислоты) и витаминов (аскорбиновой кислоты, витамина Е в виде масляного раствора) также не сопровождается появлением эффектов физической и химической несовместимости компонентов [6; 7]. Однако выявлены эффекты изменения интервала температур плавления/затвердевания, существенные в случае введения витаминов в основы, включающие масло какао. Введение эмульгаторов при любых сочетаниях компонентов основы оказывает существенное влияние на интервал температур плавления/затвердевания, расширяя его на величину от 5 до 10 градусов, а в некоторых случаях – до 15-20 градусов [6].
Для оценки влияния антибиотиков на температуру плавления/затвердевания основ МЛФ на основании ранее проведенных исследований [1-3; 5-8] были выбраны следующие виды основ:
1) масло какао : пчелиный воск = 4:1 + эмульгатор Т-2 (1% от массы смеси);
2) масло какао : пчелиный воск = 4:1 + эмульгатор ТВИН 80 (1% от массы смеси);
3) масло какао : парафин = 7:3 + эмульгатор Т-2 (1% от массы смеси);
4) масло какао : парафин = 7:3 + эмульгатор ТВИН 80 (1% от массы смеси);
5) вазелин : стеариновая кислота = 4:1 + эмульгатор Т-2 (1% от массы смеси);
6) вазелин : стеариновая кислота = 4:1 + эмульгатор ТВИН-80 (1% от массы смеси);
7) вазелин : парафин = 4:1 + эмульгатор Т-2 (1% от массы смеси);
8) вазелин : парафин = 4:1 + эмульгатор ТВИН-80 (1% от массы смеси).
Все анализируемые смеси содержат компоненты основы, эмульгатор и антибиотик, т.е. представляют собой многокомпонентную систему. На примерах данных основ были выявлены эффекты влияния эмульгаторов, консервантов и витаминов на интервалы температур плавления/затвердевания компонентов основы МЛФ, а также возможность использования методов фазового анализа для оценки совместимости компонентов основы и фармакологически активных веществ [1; 5]. В литературе практически полностью отсутствуют системные исследования по закономерностям влияния антибиотиков на температуры плавления/затвердевания МЛФ. С учетом информативности фазовых диаграмм состояния и значимости выявленных эффектов влияния сочетания веществ на один из показателей, по которому оценивается качество МЛФ, проведенные исследования систем с антибиотиками являются логичными и актуальными. Как следует из литературных данных [4; 9], при изготовлении суппозиториев и мазей с антибиотиками используют классические основы, которые считаются одними из наиболее физиологичных, безопасных и доступных.
Данные по закономерностям влияния антибиотиков на температуры плавления/затвердевания классических видов основ МЛФ представлены в таблице.
Интервал температур плавления/затвердевания основ МЛФ с антибиотиками группы бензолсульфониламидов, пенициллинов и производных 5-нитрофурана
|
Основа и температура плавления, °С |
Норсульфазол |
Стрептоцид |
Сульфацил-натрий |
Сульфадиметоксин |
Бензилпенициллина натриевая соль |
Фурацилин |
|
Основа 1 52-35 °С |
49-25 |
49-25 |
48-26 |
47-26 |
50-24 |
41-25 |
|
Основа 2 52-35 °С |
50-30 |
48-25 |
46-25 |
49-28 |
50-29 |
46-19,5 |
|
Основа 3 46-36 °С |
50-26 |
47-28,5 |
45-24 |
46-24 |
48-21 |
43-25 |
|
Основа 4 47-35 °С |
49-28 |
45-27 |
45-25 |
45-26 |
48-25 |
46-25,5 |
|
Основа 5 56-38 °С |
46-25 |
46-37 |
49-30 |
47-27 |
50-30,5 |
49-28 |
|
Основа 6 56-38 °С |
48,5-26 |
48-32 |
53-30 |
54-30 |
48-27 |
40-31 |
|
Основа 7 55-40 °С |
48-30 |
45-31 |
51-33 |
43-30 |
47-28 |
46-31,5 |
|
Основа 8 55-40 °С |
48,5-32 |
48-28 |
50-30 |
50-30 |
46,5-27 |
44-31 |
Как следует из представленных экспериментальных данных, введение в основу для МЛФ некоторых антибиотиков групп бензолсульфониламидов, пенициллинов и производных 5-нитрофурана приводит к снижению температур начала затвердевания основы примерно на 2-3 градуса и вызывает существенное снижение температуры конца затвердевания, которое составляет величину порядка 10 и более градусов. Столь существенное снижение температуры конца затвердевания с точки зрения физико-химии многокомпонентных систем свидетельствует о наличии физической несовместимости компонентов основы МЛФ с антибиотиками и требует дальнейших системных исследований. Обнаруженный эффект позволяет сформулировать некоторые рекомендации по выбору основ для МЛФ с антибиотиками: следует учитывать существенное снижение температуры конца затвердевания и выбирать сочетания компонентов основы с более высоким содержанием тугоплавких веществ (парафина, пчелиного воска, стеариновой кислоты).
Выводы:
1. Методами фазового анализа проведено исследование влияния антибиотиков групп бензолсульфониламидов, пенициллинов и производных 5-нитрофурана на температуру плавления классических суппозиторных и мазевых основ. Обнаружен эффект существенного снижения температуры конца затвердевания изученных основ в присутствии антибиотиков, свидетельствующий о физической несовместимости компонентов в смеси.
2. Ввиду выявленного снижения температуры конца затвердевания, которое составляет величину 10 градусов и более, при выборе компонентов суппозиторных и мазевых основ и их соотношения следует отдать предпочтение композициям с более высоким содержанием тугоплавких компонентов.