Ежегодно в мире из 200 млн беременных женщин благополучные роды отмечаются лишь в 20% случаев. Однако довольно часто беременность и роды протекают с осложнениями, связанными не только с акушерской патологией [24]. С учетом прогрессивного увеличения частоты хронических заболеваний среди молодого населения беременность в современном мире является неким детектором уровня здоровья у женщин детородного возраста. В свете современных данных беременность представляет собой физиологический стрессовый тест для β-клеток поджелудочной железы и является для организма «диабетогенным фактором». Синтез плацентой стероидных гормонов (плацентарного лактогена, эстрогенов, прогестерона), а также повышение образования кортизола корой надпочечников при одновременном изменении метаболизма и тканевого эффекта инсулина, ускоренное его разрушение почками и активация инсулиназы плаценты приводят во время беременности к состоянию физиологической инсулинорезистентности (ИР) с компенсаторной гиперинсулинемией. Последствием ИР и недостаточной секреции инсулина для ее преодоления является повышение концентрации в плазме крови глюкозы, свободных жирных кислот, некоторых аминокислот и кетонов. Каждый из этих показателей, в свою очередь, сопоставим с массой тела новорожденного и в некоторых случаях – с неблагоприятным исходом беременности. Кроме того, к факторам, определяющим развитие патологической ИР, относятся генетические дефекты, приводящие к изменению чувствительности к инсулину в инсулинзависимых тканях (мутация генов субстрата инсулинового рецептора – СИР-1, гликогенсинтетазы, гормончувствительной липазы, β-адренорецепторов, разобщающего протеина UCP-1), а также молекулярные дефекты белков, передающих сигналы инсулина – инсулин-рецепторная резистентность, снижение мембранной концентрации и активности внутриклеточных транспортеров глюкозы – GLUT-4 – в мышечной ткани. У 1,6–38% беременных с ГСД выявляются специфические моноклональные антитела (AТ) – GAD к β-клеткам, инсулину и HLA DR3, DR4, которые обычно присущи людям с генетическим риском развития СД типа 1 (СД1). В развитии ИР определенная роль принадлежит также фактору некроза опухоли-α [33]. С точки зрения перспективы развития диабета при беременности сохранение толерантности к глюкозе зависит от присутствия достаточного запаса материнских бета-клеток и их реактивности. При нормальной беременности чувствительность к инсулину уменьшается вдвое, а выделение инсулина после приема пищи увеличивается [32; 34]. Первый случай гестационного сахарного диабета, закончившийся, кстати, смертью матери и плода, был описан в Берлине в 1823 г. H. Bennewitz и определен как одно из нарушений, связанных с беременностью. Спустя 106 лет М. Дункан выступил перед Обществом акушеров в Лондоне с докладом о послеродовом диабете и сообщил о высокой смертности детей и матерей при этом осложнении. Однако сам термин «ГСД» появился в медицинской литературе лишь в 1961 г., и впервые его употребил J. O’Sallivan [2]. Гестационный сахарный диабет развивается при неспособности повысить секрецию инсулина до уровня, достаточного, чтобы противостоять этому физиологическому снижению чувствительности к инсулину и поддерживать эугликемию. Проявления сниженной функции бета-клеток могут сохраняться у некоторых беременных и в послеродовом периоде [26].
Физиологическое снижение толерантности к глюкозе и снижение чувствительности к инсулину приводит к мобилизации нейтрального жира (ТАГ), что и сопровождается увеличением содержания свободных жирных кислот [1]. Неполное окисление жирных кислот из-за нарушения цикла лимонной кислоты при дефиците утилизации глюкозы приводит к кетогенезу [21; 22]. Кетоновые тела выполняют энергозамещающую функцию. Таким образом, любая физиологическая беременность является фактором, предрасполагающим к развитию сахарного диабета, характеризующимся нарушением углеводного и липидного обменов. В этих условиях выявляется снижение микроциркуляторной гемодинамики и нарушение транспортного механизма для гормона [11; 27]. Авторы предполагают, что в глюкозотранспортных молекулах подавляется нормальное фосфорилирование белков. Этот пострецепторный дефект может быть связан с ожирением, возникшим еще до беременности и в дальнейшем проявившимся в диабете беременных. Постепенный рост как инсулинорезистентности, так и изменение характера секреции инсулина проявляются гиперинсулинемией, приводящей к увеличению синтеза жира у матери и плода [15].
Из изложенного выше становится понятно, что среди эндокринных заболеваний у женщин наиболее неблагоприятное влияние на репродуктивную функцию оказывает сахарный диабет (СД). Он осложняет течение беременности и родов, приводит к множественному повреждению органов развивающегося плода – диабетической фетопатии (ДФТ) и значительным нарушениям адаптации новорожденного в раннем постнатальном периоде. В последние годы отмечается рост заболеваемости СД, особенно среди детей и лиц юношеского возраста, которые составляют наиболее тяжёлый контингент в акушерской практике. По данным статистики, около 6% всех больных сахарным диабетом (СД) приходится на женщин репродуктивного возраста. Различными формами сахарного диабета страдает 14% от общего числа беременных ежегодно, и тенденции к снижению показателя не наблюдается [6]. Проблема сахарного диабета и беременности является актуальной не только для врачей-акушеров, но и эндокринологов и неонатологов. Развитие СД при беременности опасно большим числом акушерских осложнений [23]. Увеличение числа беременных с данной патологией связанно с резким ростом заболеваемости сахарным диабетом (СД) и улучшением качества диагностики [3; 36].
Из данных литературы следует, что гестационный сахарный диабет (ГСД) является одним из наиболее частых осложнений течения беременности, сопровождается нарушением углеводного и липидного обменов. Метаболические нарушения, происходящие при каждой физиологической беременности, могут в ряде случаев привести к нарушению выработки инсулина в ответ на инсулинорезистентность и к развитию ГСД [16]. Чаще всего гестационный сахарный диабет встречается у тучных женщин, при наличии диабета у родственников и отягощенном акушерском анамнезе. В развитии ГСД одним из этиологических факторов могут быть мутации одного или нескольких генов, и именно генетическая гетерогенность обусловливает генетический полиморфизм [13; 14; 17; 20; 29; 30; 35; 39].
Инсулинорезистентность – не единственная причина возникновения гестационного диабета. Постепенное снижение секреции инсулина, особенно на фоне нагрузки глюкозой, преобладание связанного инсулина играют значительную патогенетическую роль. Последствием инсулинорезистентности и сниженной секреции инсулина является нарушение метаболизма глюкозы, жирных кислот, некоторых аминокислот и образование кетоновых тел, окислительный стресс. Повышение уровня каждого из этих показателей, в свою очередь, коррелирует с весом новорожденного и в некоторых случаях с неблагоприятным исходом беременности.
Данными, полученными в нашей лаборатории, установлено, что на фоне нарушенного метаболизма глюкозы и повышения концентрации гликированного гемоглобина у больных СД типа 1 происходит нарушение аэробных процессов окисления, образование АФК, особенно супероксид анион радикала (O2-) на уровне III компонента ЦПЭ и развитие системного окислительного стресса [7-10].
В последние годы увеличивается частота так называемых ятрогенных вариантов ГСД, обусловленных приемом беременными больших доз глюкокортикоидов в связи с системными коллагенозами, заболеваниями крови, аллергической реактивностью организма и бронхиальной астмой. Кроме того, J. Lipshitz и соавт. (1978) впервые был описан так называемый токолитический вариант ГСД, опосредованный способностью β-адреномиметиков усиливать мобилизацию гликогена в печени. Частота ГСД после экстракорпорального оплодотворения (ЭКО), по данным В. Краснопольского и соавт. [18], составляет 12,6%, что значительно выше общепопуляционных показателей по РФ. Вероятные причины более частого развития ГСД в этой группе, как традиционные факторы риска (ФР), следующие: возраст, ожирение, отягощенная по СД наследственность, гиперандрогения, многоплодие, применение препаратов эстрогенов и индукция овуляции (эндогенная гиперэстрогения) в программе ЭКО. А. Mayer и соавт. (2005) [38] рассматривают широкую распространенность ГСД при беременности, наступившей в результате ЭКО, как следствие применения агониста гонадотропного рилизинг-гормона – трипторелина ацетата или диферилина.
Существуют три типа гестационного диабета с различной значимостью для беременности: нарушенная толерантность глюкозы, предшествующая беременности, но ранее не диагностированная; вызванная беременностью непереносимость глюкозы; и редко ранняя фаза инсулинзависимого сахарного диабета (ИЗСД) - фаза деструкции аутоимунными антителами бета-клеток. После родов у женщин с СД I типа сохраняется нарушенная переносимость глюкозы (НПГ) или инсулиннезависимый сахарный диабет (ИНЗСД). У женщин с СД II типа может быть нормальная переносимость глюкозы, но высокий риск ИНЗСД в будущем, а при III типе может развиться ИЗСД, как правило, в течение 2 лет [26]. Встречаются женщины с недиагностированным нарушением переносимости глюкозы или ИНЗСД и другие представители, у которых непереносимость глюкозы вызвана наступлением беременности. В каждой популяции беременных женщин баланс клинических проявлений зависит от преобладания НПГ, ИНЗСД и демографических особенностей. В популяции с высоким преобладанием НПГ и ИНЗСД гестационный сахарный диабет совместим с повышенной перинатальной смертностью и заболеваемостью, что может быть улучшено лечением [31]. Последующий диабет у матери возникает быстро, а у ребенка заболевание развивается еще чаще и в раннем возрасте [40]. В популяции с низким преобладанием НПГ и ИНЗСД влияние гестационного сахарного диабета на исход беременности менее заметно, прогрессирование будущего диабета случается реже, и последствия для ребенка менее вероятны. Для первых важен скрининг и диагноз в первом триместре беременности; для последних необходим скрининг в конце второго триместра, чтобы установить непереносимость глюкозы, вызванной беременностью.
Физиологическая беременность характеризуется двумя главными изменениями в гомеостазе глюкозы. Первое — это непрерывная передача глюкозы к эмбриону, плоду и плаценте. Tрансплацентарный транспорт глюкозы осуществляется транспортерами глюкозы (ГЛЮТ), главным образом ГЛЮТ-1 и ГЛЮТ-3. Из-за утилизации глюкозы плодом и плацентой для матери беременность можно охарактеризовать как состояние «ускоренного голодания» в результате более быстрого снижения уровня глюкозы. В этом периоде липолиз и кетогенез активированы [5; 28; 33]. Второе — это отмечаемое со II триместра беременности снижение чувствительности тканей к инсулину, или инсулинорезистентность. При этом инсулинорезистентность во время беременности отражается на метаболизме как глюкозы, так и липидов. В метаболизме глюкозы отмечается резистентность к стимулирующему влиянию инсулина на утилизацию глюкозы скелетной мускулатурой и жировой тканью, а также к подавляющему влиянию инсулина на продукцию эндогенной глюкозы печенью. Вышеуказанные изменения происходят как у женщин с нормальной массой тела, так и у беременных пациенток с индексом массы тела (ИМТ) более 29,9 кг/м2.
Во время беременности, по мере созревания плаценты, постепенно нарастает инсулинорезистентность. Основную роль в этом процессе играют фетоплацентарные гормоны (плацентарный лактоген и прогестерон) и гормоны матери (кортизол, эстрогены, пролактин), концентрация которых в крови также возрастает с увеличением сроков беременности. Этот процесс компенсируется повышением продукции и снижением клиренса эндогенного инсулина матери. Инсулинорезистентность усугубляется увеличением калорийности принимаемой матерью пищи, снижением физической активности и прибавкой веса. При наличии эндогенных факторов, таких как наследственная предрасположенность к СД I типа, ожирение и т.д., секреция инсулина, скорее всего свободного, становится недостаточной для преодоления инсулинорезистентности, что и приводит к появлению гипергликемии. Фактором риска развития ГСД является и метаболический синдром (МС), который представляет собой комплекс метаболических, гормональных и клинических нарушений, в основе которых лежит ИР и компенсаторная гиперинсулинемия [12]. Частота развития ГСД на фоне МС, по данным литературы, составляет 1-14%. Известно, что наличие ожирения и избыточной массы тела увеличивает риск перехода физиологической ИР в патологическую, повышает частоту выявления дислипидемических изменений и нарушений углеводного обмена во время беременности. Интересен тот факт, что более чем у половины повторнородящих женщин отмечается связь возникновения или прогрессирования ожирения с предыдущими беременностями. Существует мнение, что при ГСД подавляется нормальное фосфорилирование белков, которое происходит в глюкозотранспортных молекулах. Этот пострецепторный дефект может быть связан с ожирением, возникшим еще до беременности и в дальнейшем проявившимся в виде ГСД [16]. В настоящее время до конца не выяснена роль пролактина в регуляции энергетического баланса, жирового и углеводного обменов [4]. Гиперпролактинемия, в том числе и фармакологическая, может приводить к нарастанию содержания глюкозы опосредованно через лептин [25; 37]. Участие лептина в регуляции обмена глюкозы интенсивно изучается. В норме лептин регулирует чувство насыщения. Однако при МС, несмотря на повышение его содержания в крови, утрачивается чувствительность гипоталамических центров к нему и развивается относительная лептинорезистентность. Лептин, подобно инсулину, влияет на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую и симпатическую нейрогуморальные системы. Было обнаружено, что лептин может оказывать тормозящее действие на фосфорилирование тирозина в составе тирозинкиназы - субстрата инсулинового рецептора (IRS-1) в мышечной ткани. В жировой ткани лептин может подавлять стимулированный инсулином транспорт глюкозы (аутокринное действие) [19; 25]. Кроме того, гиперпролактинемия, ведущая к гипоэстрогении, может вызывать изменения липидного спектра, аналогичные нарушениям у здоровых женщин в период менопаузы: увеличение содержания общего холестерина сыворотки крови, повышение концентрации ЛПНП и липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) с одновременным снижением липопротеидов высокой плотности (ЛПВП). Перечисленные нарушения способствуют повышению атерогенности плазмы крови, увеличивают риск развития ишемической болезни сердца, артериальной гипертензии, ожирения и СД.
Таким образом, беременность является фактором риска развития нарушений углеводного, липидного и аминокислотного обменов, в результате которых выявляется снижение утилизации глюкозы тканями - инсулинорезистентность, повышение в крови глюкозы, атерогенных липопротеинов и кетоновых тел. Эти изменения характерны для ГСД и метаболического синдрома, сопровождающихся патологией развивающегося плода. В связи с этим весьма актуальным является тщательное наблюдение и проведение клинико-лабораторных исследований у беременных с целью более раннего выявления факторов риска внутриутробного развития плода.