Язвенная болезнь (ЯБ) желудка и двенадцатиперстной кишки является одной из важных медицинских и социальных проблем современного общества, что связано с высоким уровнем распространенности, особенностей клинического течения, высокого риска ранней манифестации и инвалидизации, возможностью опасных для жизни осложнений, снижением эффективности лечения и нарушением качества жизни больных [2,16,23]. Согласно современным представлениям, язвенная болезнь – хроническое рецидивирующее полиэтиологическое заболевание, реализующееся в результате взаимодействия экзогенных и эндогенных факторов. Однако внутренние факторы являются ведущими в развитии данного недуга, а именно: наследственная предрасположенность, тип нервной и эндокринной систем [17]. За длительную историю изучения язвенной болезни было предложено много теорий её возникновения. При этом каждая из них представляла собой один из этапов изучения анатомо-физиологических и нейро-гуморальных механизмов пищеварения.
Установлено, что при воздействии экзогенных неблагоприятных факторов, таких как инфицирование Helicobacterpylori (Н.р.), постоянная погрешность в питании, воздействие острых и хронических стрессов, а также воздействие вредных привычек, реализуется наследственная предрасположенность к развитию эрозивно-язвенных поражений желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) [5]. Генетическая предрасположенность является одной из доминирующих причин формирования язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. На сегодняшний день выявлены генетические предикторы, наличие которых способствует возникновению деструктивно-воспалительных заболеваний ЖКТ. К важнейшим из них относятся: наследственно обусловленное увеличение массы обкладочных клеток и их гиперчувствительность к гастрину, повышение образования пепсиногена-1, врожденный дефицит фукомукопротеидов слизи, недостаточность выработки секретируемого IgА и простагландинов, а также первая группа крови и наличие HLA-антигенов В5, В15, В35 [9].
Среди экзогенных факторов выделяют так называемые «фоновые» ситуации, нередко сопровождающие жизнь ребенка: нервно-эмоциональное напряжение, нарушение режима дня и питания, злоупотребление продуктами, содержащими красители и консерванты, доминирование в рационе питания рафинированных продуктов, не обладающих достаточной буферной способностью, плохое пережёвывание пищи и т.д. [14]. Большое значение имеет несбалансированное потребление витаминов и микроэлементов с пищей. Помимо вышеперечисленного, негативное влияние на состояние слизистой желудка оказывает длительный прием препаратов из группы нестероидных противовоспалительных средств, антибиотиков тетрациклинового ряда, салицилатов и сульфаниламидов [14]. Немаловажное значение играют такие этиологические факторы, как снижение иммунологической реактивности организма ребенка после острых вирусных инфекций и на фоне хронических, в частности, глистных инвазий [10,12,21]. В настоящее время, по мнению большинства отечественных и иностранных авторов, важнейшую этиологическую роль в развитии и течении язвенной болезни играет инфекция Helicobacterpylori, открытая в 1983 году австралийскими исследователями Р. Уорреном и Б. Маршаллом. Н.р. представляет собой грамотрицательную анаэробную бактерию. Установлено, что Н.р. могут стимулировать как местные, так и системные защитные реакции организма. Лейкоциты и макрофаги фагоцитируют Н.р. с образованием IgA, IgG, IgM-антигенов, активирующих комплемент и систему цитокинов. В результате этого в слизистой оболочке возникает нейтрофильная инфильтрация [24]. При этом основное значение имеет интерлейкин-8, который, модулируя хемотаксис и высвобождение лизосомальных ферментов из лейкоцитов, направлен на нейтрализацию Н.р. [13]. Однако активированные лейкоциты, стремясь проникнуть через эпителий, повреждают межклеточные пространства. К тому же они выделяют ферменты и свободные радикалы кислорода, которые нарушают целостность эпителия и образуют поверхностный дефект. В свою очередь, Н.р. стимулирует апоптозы и усиливает гибель клеток по периферии язвенного дефекта. Таким образом, Н.р., препятствуя процессам репарации, вызывает развитие хронической язвы [24]. Вместе с тем роль Н.р. в формировании язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки у детей остается неоднозначной и предметом многочисленных научных споров и дебатов. В первую очередь, это связано с тем, что далеко не каждый пациент, инфицированный Н.р., заболевает пептической язвенной болезнью, и более того, далеко не все случаи пептической язвенной болезни ассоциированы в детском возрасте с Н.р. Несмотря на многолетнюю антихеликобактерную терапию, распространенность язвенной болезни в нашей стране, как и в большинстве стран мира, не снижается, что противоречит утверждению о ведущей роли H.р. в патогенезе язвенной болезни [9,19]. Даже апологеты инфекционной теории происхождения язвенной болезни вынуждены признать, что в некоторых случаях ни одним из достоверных методов идентификации Helicobacterpylori, даже при одновременном использовании двух-трех диагностических тестов, не удается обнаружить данный инфекционный агент в слизистой желудка и/или двенадцатиперстной кишки у пациентов с ЯБ. Необходимо отметить, что число таких случаев неуклонно растет. Исходя из вышеизложенного, становится очевидным, что язвенную болезнь необходимо рассматривать как полиэтиологическое и полипатогенетическое заболевание, а HP-инфекцию – как один из важных, действующих преимущественно местно, но далеко не единственным. Учитывая многофакторность язвенной болезни, что подтверждается многочисленными научными медицинскими работами, в настоящее время трудно представить развитие данной патологии среди детей, основываясь на одном каком-либо ульцирогенном факторе [10,12,21].
Известно, что в развитии язвенной болезни существенная роль принадлежит изменениям функциональной активности иммунной системы, реализуемой Т-и В-лимфоцитами, в частности, цитокинами. Цитокиновая сеть составляет наряду с нервной и гормональной самостоятельную систему регуляции функций организма. Являясь коммуникатором, осуществляющим связь между нейроэндокринной, иммунной, кроветворной и другими системами, служит для их вовлечения в организацию и регуляцию единой защитной реакции [11,15]. Интерлейкинам принадлежит важная роль в развитии и хронизации заболеваний органов пищеварения у детей [6,13,24]. При патологических состояниях наблюдается резкое повышение значений одних интерлейкинов на фоне снижения показателей других [24]. Согласно литературным данным, в сыворотке крови у пациентов младше 18 лет с эрозивно-язвенными поражениями желудочно-кишечного тракта, наблюдается цитокиновый дисбаланс, что является проявлением системного воспалительного процесса при данной патологии [6,13]. Обзор иммунологических исследований позволил резюмировать, что ЯБ у детей сопровождается повышением содержания про- и противовоспалительных интерлейкинов в периферической крови, выраженным в различной степени в зависимости от варианта течения болезни, стадии воспалительного процесса и эффективности проводимой терапии. При этом изменения содержания цитокинов в крови детей с ЯБ характеризуются значимым повышением соотношений концентраций про- (ИЛ-1β, 8, 6, ФНО-α) и противовоспалительных (ИЛ-4) интерлейкинов. Максимальное повышение концентрации выявляется у детей с впервые выявленной язвенной болезнью [7].
Между тем цитокины, в первую очередь, регулируют развитие местных воспалительных, иммунных реакций в тканях. Можно полагать, что оценка особенностей изменения цитокинового профиля непосредственно в очаге воспаления более информативна для определения характера и направленности изменений иммунопатологических сдвигов.
При изучении локального воспалительного ответа у больных с ЯБ, ассоциированной с Н.р., было выявлено, что возбудитель стимулирует продукцию провоспалительного цитокина – интерлейкина 8 (IL-8), как клетками желудочного эпителия, так активированными макрофагами. Данный интерлейкин представляет собой мощный цитокин, продуцируемый моноцитами, лимфоцитами, эндотелиальными клетками. Он привлекает в очаг повреждения нейтрофилы и Т-лимфоциты, регулирует адгезию лейкоцитов. Важную роль в запуске и стимуляции продукции IL-8 играет липополисахарид клеточной стенки Н.р. При этом выявляется прямая корреляционная зависимость между нейтрофильной инфильтрацией слизистой желудка и уровнем секреции IL-8. Активируя нейтрофилы, IL-8 осуществляет их дегрануляцию, обеспечивая выброс лизосомальных ферментов, лейкотриенов и реактивных метаболитов кислорода, которые обладают повреждающим действием на слизистую оболочку. В свою очередь, активированные нейтрофилы начинают продуцировать IL-8, что приводит к развитию «замкнутого круга воспаления» и дальнейшему усугублению имеющихся нарушений. Кроме того, выявлено, что, помимо хемотаксического действия на микрофаги, IL-8 также стимулирует освобождение G-клетками гастрина, и, следовательно, способствует повышению кислотопродукции. H. pylori индуцирует также выработку макрофагами TNF-α, IL-6 [18,28].
Не менее важное место в ансамбле цитокиновой регуляции при ЯБ отводится IL-1β [9]. Ингибирующая способность IL-1β на желудочное кислотообразование реализуется как напрямую, через воздействие непосредственно на париетальные клетки, так и опосредованно. Е. Saperas и соавторами установили, что ингибирующий эффект IL-1β реализуется через стимуляцию синтеза простагландина E2, который является мощным ингибитором соляной кислоты [10,12]. Прямое ингибирующее действие на кислотообразование, как полагают W. Schepp и соавт., может осуществляться через рецепторы, комплементарные IL-1β, располагающиеся на париетальных клетках [31]. Согласно данным медицинской литературы, IL-1β является одним из лидирующих иммунологических факторов, способных ингибировать продукцию соляной кислоты [8,25,26,29,30,32]. Кроме того, активация интерлейкина-1β приводит к запуску каскада как про-, так и противовоспалительных цитокинов, что может стать фактором прогрессирования патологического процесса, оказывая прямое повреждающее действие на клетки и ткани, индуцируя альтерацию, нарушение целостности сосудистой стенки, усиление и хронизацию воспалительного процесса [8]. Таким образом, резюмируя данные медицинской литературы, можно утверждать, что и местный иммунный ответ, так же как и системный, имеет провоспалительный характер. Из двух классов Т-лимфоцитов-хелперов (CD4+) при ЯБ доминирует Тh-фенотип, который характеризуется секрецией провоспалительных цитокинов, таких как ИЛ-1, ИЛ-8, ФНОα. Одновременно происходит экспрессия цитотоксических Т-лимфоцитов-супрессоров (CD8+) с развитием в слизистой желудка иммунного воспаления. В конечном итоге образуется язвенный дефект в результате повышения агрессивности желудочного сока и ослабления факторов защиты слизистой желудка [19,20,22]. Однако в настоящее время остается дискутабельным вопрос, что является пусковым фактором развития язвенного дефекта: наличие патогенного микроба, способствующего изменению местного иммунитета, или, все-таки, причиной язвенной болезни является генетический полиморфизм, возникший в процессе онтогенеза, как процесс адаптации к изменяющимся условиям внешней и внутренней среды организма. Несомненным остается тот факт, что «язва является местным выражением каких-то общих нарушений». Рассматривая патогенез язвенной болезни, нужно понимать, что ее формирование, как в слизистой желудка, так и в двенадцатиперстной кишке ассоциировано с дисбалансом местных факторов «защиты» и «агрессии». При этом роль Н.pylori в возникновении и прогрессировании данного недуга далеко неоднозначна.
В настоящее время происходит перенос внимания с иммунных на иммуногенетические основы заболеваний, при этом язвенная болезнь не является исключением. В последнее десятилетие появились данные о том, что не столько свойства бактерии определяют развитие реактивных изменений слизистой оболочки желудка, сколько генетические факторы, в частности, гены иммунного воспаления, координирующие направление и выраженность иммунологических реакций. Влияние полиморфизмов генов IL-1β (кодирующего IL-1β) и IL1RN (антагонист рецептора IL-1β) на характер иммунного воспаления представлен следующим образом: носительство диких аллелей генов ассоциировано с умеренной продукцией соответствующих белков; в то время как у носителей мутантных аллелей имеет место генетически обусловленный перевес в сторону повышенной продукции IL-1β и развитие выраженного иммунного воспаления.
Немаловажное значение в системе иммунного реагирования при ЯБ имеют полиморфизмы генов IL-1RA (антагонист рецептора IL-1). Доказано, что у носителей генетически обусловленного перевеса в сторону выработки IL-1RA воспалительный ответ более континуозный, что может являться причиной хронизации воспаления [4, 27, 33]. Известно, что уровень IL-1RA в плазме крови зависит и совместно регулируется генами IL-1β и IL1RN, а носительство IL1RN*2 ответственно за повышенный уровень как циркулирующего IL-1RA, так и IL-1β, увеличенная активация экспрессии и продукции которого является следствием сверхвыработки IL-1RA [4, 27]. Согласно этой версии, при реализации воспалительного ответа у носителей генетически обусловленного перевеса в сторону выработки IL-1RA количество антагониста рецептора IL-1 больше, чем необходимо для адекватной реализации воспаления, что вызывает компенсаторное увеличение синтеза IL-1β. При этом и IL-1RA в ответ начинает вырабатываться в большем количестве. Таким образом, носительство сочетаний генов IL1B и IL1RN, определяющих перевес в сторону выработки IL-1RA, приводит к более продолжительному воспалительному ответу [27]. Доказано, что полиморфные варианты гена IL-1β при язвенной болезни являются высокопродуцирующими. У лиц, гомо- или гетерозиготных по высокопродуцирующему аллелю IL-1β, происходит увеличение синтеза данного цитокина в 2–4 раза выше, чем у пациентов, носителей дикого аллеля в гомозиготном состоянии [33]. Можно предположить, что высокие показатели провоспалительных цитокинов выгодны для макроорганизма. Однако при наличии полиморфного варианта IL-1β происходит еще большее ингибирование кислотной продукции с дальнейшей колонизацией H. pylori и прогрессированием воспалительных изменений в теле желудка. При этом происходит снижение уровня кислотной продукции и со временем – потеря желез, то есть начинается атрофия слизистой оболочки желудка [8]. Необходимо отметить, что иммуногенетические аспекты этиопатогенеза язвенной болезни освещены преимуществе у лиц старше 18 лет. В то же время, невозможно поставить знак равенства между теми генно-фенотипическими ассоциациями, выявленными у взрослых больных с язвенной болезнью и детьми. Это обусловлено, прежде всего, «функциональной незрелостью» иммунных механизмов в детском возрасте, а также наличия так называемых «критических периодов развития иммунитета», когда возможна неадекватная реакция организма в ответ на типичное воспаление и отсутствие полной реализации фенотипического проявления изучаемого генетического полиморфизма на реализацию и течение заболевания. Таким образом, исследование генов-медиаторов иммунного воспаления, при деструктивно-воспалительных заболеваниях гастродуоденальной зоны у детей, является одной из приоритетных задач в раскрытии патогенетических аспектов развития и течения ЯБ, а также в целях выявления генетических факторов риска осложнений заболевания.
Заключение
На сегодняшний день ЯБ желудка и двенадцатиперстной кишки представляет собой системное мультифакториальное заболевание с полигенным вариантом наследования, при этом HP-инфекцию можно рассматривать как один из важных, но действующих преимущественно местно факторов патогенеза язвенной болезни, и как индикатор риска ее рецидива. В то же время изучение генетических основ иммунного реагирования при язвенной болезни у детей, в частности, полиморфизмов генов IL-1β,ИЛ-8, ФНОα позволяют расширить этиопатогенетические представления о заболевании и выявить генетические факторы риска определенных осложнений.