Молочная железа (МЖ) как орган женской репродуктивной системы характеризуется гормонально-зависимыми процессами пролиферации, регрессии и инволюции [3]. Современная фармакотерапия позволяет контролировать не только фертильность женщины (прием комбинированных оральных контрацептивов (КОК) [2-4,6], но нефизиологические пролиферативные процессы в гормонально-зависимых тканях (агонисты гонадолиберинов, антигестагены, селективные модуляторы прогестероновых рецепторов) [1]. Однако терапия нефизиологической пролиферации в молочных железах, например, может быть сопряжена с изменением структуры эндометрия. Существует такое понятие, как «изменения эндометрия, ассоциированные с приемом модуляторов прогестероновых рецепторов (Progesterone Receptor Modulator Associated Endometrial Changes (PAEC). Применение КОК до настоящего времени является предметом дискуссии в плане потенциальных рисков рака молочной железы [5]. Таким образом, терапия гиперпластических процессов в органах женской репродуктивной системы требует от клинициста соизмерения рисков и пользы.
Целью настоящего исследования явилась оценка влияния КОК в рамках прегравидарной подготовки на состояние молочных желёз и эндометрия у женщин после миомэктомии и антирецидивной терапии.
Материал и методы
Проведено проспективное нерандомизированное когортное исследование женщин с миомой матки (ММ), планирующих беременность после миомэктомии лапароскопическим доступом. Отобрано 150 женщины, которым в послеоперационном периоде назначалась антирецидивная терапия ММ (агонисты гонадолиберинов, мифепристон, эсмия), и в дальнейшем в течение не менее 12 месяцев, учитывая «свежий» рубец на матке после миомэктомии, с целью 1) контрацепции и 2) реабилитации (регенерации) миометрия индивидуально назначались КОК.
На основании УЗИ в фолликулярную фазу менструального цикла исследовали толщину эндометрия: после завершения антирецидивной терапии, через 3 месяца приёма КОК в преконцепционном периоде, и далее – в первом фертильном цикле после отмены КОК.
Также в фолликулярную фазу менструального цикла на основании УЗИ оценивали состояние молочных желез: толщину железистой ткани, эхо-плотность, наличие диффузных или очаговых изменений кистозного или фиброзного характера. Исследование проводилось в те же дни, что и УЗИ эндометрия трехкратно – после завершения антирецидивной терапии, через 3 месяца приёма КОК в преконцепционном периоде, и далее – в первом фертильном цикле после отмены КОК.
Статистическая обработка полученных данных производилась с применением статистических пакетов Statistica 12.0, Microsoft Excel 2013.
Результаты и обсуждение
Возраст женщин составил 29,05±0,33 (Ме=28) лет). ИМТ составил 24,77±0,15, у 53,33 % (n=80) женщин ИМТ был более 25.
Длительность заболеванием ММ составило 3,03±0,22 (Ме=4) лет. Возраст, в котором впервые была диагностирована ММ – 25,91±0,22 (Ме=26) лет.
Представлял значительный интерес тот клинический фон, который предшествовал, являлся предпосылкой для нарушения репродуктивной функции женщины вследствие ММ. До миомэктомии у женщин отмечался характерный для ММ болевой синдром у 27,33 % (n=41) женщин. Нарушение питания миоматозного узла было выявлено 12 % (n=18) женщин, нарушение функции соседних органов – у 10 % (n=15) женщин, нарушение менструально-овариальной функции у 58 % (n=87) женщин.
При оценке репродуктивного анамнеза было установлено, что все женщины, включенные в настоящее исследование, имели в анамнезе беременность. Число родов в анамнезе не превышало 1. Тем не менее у 18 (12 %) женщин отмечен рост миомы матки во время беременности. Число абортов на одну женщину могло достигать 4. Частота выкидышей составила 14 % (n=21), срок беременности, при котором произошел самопроизвольный выкидыш – 10,18±0,69 недель (p<0,05).
До назначения КОК были выяснены данные анамнеза. Выяснилось, что 108 (72 %) женщин имели фиброзно-кистозную болезнь (ФКБ), 22,67 % (n=34) – бессимптомную, 49,33 % (n=74) – циклическую форму. При анализе протоколов УЗ-исследований молочных желез ФКБ сопровождалась признаками диффузных изменений, и у 24 % (n=36) отмечались кистозные образования, максимальный диаметр которых не превышал 15 мм.
Антирецидивная терапия оказала влияние на состояние молочных желез. У женщин, принимающих агонисты гонадолиберинов (n=19), исчезли признаки диффузных изменений в молочных железах и циклическая форма ФКБ. Однако у 10 женщин, принимающих мифепристон или эсмию при отсутствующих ранее симптомах циклической формы ФКБ, данная клиническая симптоматика появилась. Также появились и УЗ-признаки диффузных изменений в молочных железах (рисунок 1). Суммарно, число женщин с признаками ФКБ составили 108-19+10=99, с циклической формой ФКБ 74-19+10=65. Применение антирецидивной терапии значительно не повлияла на количество и диаметр кист в молочных железах.
На фоне приёма КОК была выявлена связь с увеличением клинических и/или УЗ-признаков диффузной мастопатии через 3 месяца приёма. Однако перед отменой КОК частота выявления диффузной мастопатии вернулась к исходным показателям или же незначительно уменьшилась. Данные изменения были нами прогнозируемы и расценены как «период адаптации к КОК». Применение КОК было ассоциировано с незначительным увеличением числа мелких кист в ткани молочной железы, но не их диаметра.
Рис. 1. Динамика состояния МЖ на фоне приёма комбинированных оральных контрацептивов
При дифференцированной динамической УЗ-оценке толщины эндометрия у женщин I группе, связанную с приёмом КОК в прегравидарном периоде, нами учитывался препарат выбора при антирецидивной терапии. Понимая известные риски снижения толщины эндометрия вплоть до атрофии при назначении агонистов гонадолиберинов, и риски изменения эндометрия, ассоциированные с приемом модуляторов прогестероновых рецепторов, мы изучали изменение состояния эндометрия с отменой антирецидивного препарата и последующим назначением КОК, а также в первом фертильном цикле.
Если оценить динамику толщины эндометрия в целом, то (рисунок 2) у женщин, принимающих мифепристон и эсмию, толщина эндометрия исходно была значительно выше, чем у женщин, принимающих агонисты гонадолиберинов, и в течение 3 месяцев приема КОК значительно уменьшилась до уровня, сопоставимого в последующем первом фертильном цикле.
|
Время исследования |
Среднее значение (Mean) |
Медиана (Median) |
Минимум (Min) |
Максимум (Max) |
Стандартное отклонение (Std.Dev.) |
Стандартная ошибка (Standard Error) |
|
После приёма агонистов гонадолиберинов |
||||||
| Исходно |
4,052632 |
4,0 |
3,0 |
5,00 |
0,848115 |
0,194571 |
| Через 3 мес. приёма КОК |
5,473684 |
5,0 |
4,0 |
7,00 |
0,904828 |
0,207582 |
| В 1й фертильный цикл |
5,473684 |
5,0 |
4,0 |
7,00 |
0,904828 |
0,207582 |
|
После приёма мифепристона |
||||||
| Исходно |
13,80460 |
14,0 |
11,0 |
16,0 |
1,563308 |
0,167604 |
| Через 3 мес. приёма КОК |
5,56322 |
5,0 |
4,0 |
7,0 |
0,923859 |
0,099048 |
| В 1й фертильный цикл |
5,62644 |
5,5 |
4,00 |
7,0 |
0,906111 |
0,097145 |
|
После приёма эсмии |
||||||
| Исходно |
13,71591 |
14,0 |
11,0 |
15,0 |
1,207524 |
0,182041 |
| Через 3 мес. приёма КОК |
5,50000 |
5,0 |
4,0 |
7,0 |
0,976467 |
0,147208 |
| В 1й фертильный цикл |
5,59091 |
5,0 |
4,0 |
7,0 |
0,871198 |
0,131338 |
Рис. 2. Динамика изменения толщины эндометрия, ассоциированная с приёмом КОК в прегравидарном периоде, в зависимости от антирецидивной терапии
При оценке динамики толщины эндометрия в зависимости от выбранного антирецидивного препарата выяснилось следующее. После завершения приёма мифепристона толщина эндометрия составляла (M±SD) 13,81 мм±1,56 мм. Через 3 месяца последующего приёма КОК толщина эндометрия достоверно уменьшилась до 5,56±0,92 мм (t=44,17356, р<0,001). После отмены КОК в первый фертильный цикл в раннюю пролиферативную фазу менструального цикла толщина эндометрия сохраняла сопоставимые с предыдущими значения – 5,62±0,91 мм, что было достоверно меньше, чем после отмены мифепристона (t=43,84713, р<0,001).
После завершения приёма агонистов гонадолиберинов толщина эндометрия составляла (M±SD) 4,05±0,85 мм. Через 3 месяца на фоне приёма КОК толщина эндометрия достоверно увеличилась до 5,47±0,91 мм (t=4,46567, р<0,05), сохраняла сопоставимые значения вплоть до первого фертильного цикла в раннюю пролиферативную фазу– 5,47±0,90 мм.
После завершения приёма эсмии толщина эндометрия составляла 13,72 мм±1,21 мм. Через 3 месяца последующего приёма КОК толщина эндометрия достоверно уменьшилась до 5,50±0,98 мм (t=38,05263, р<0,001). После отмены КОК в первый фертильный цикл в раннюю пролиферативную фазу менструального цикла толщина эндометрия сохраняла сопоставимые с предыдущими значения – 5,59±0,87 мм, что было достоверно меньше, как и после отмены эсмии, аналогично мифепристона.
Таким образом, в результате настоящего исследования было установлено, что назначение КОК после антирецидивной терапии в течение трёх месяцев нормализует толщину эндометрия: достоверно уменьшает до нормальных значений после назначения мифепристона и эсмии, увеличивает после применения агонистов гонадолиберинов. После отмены КОК в первый фертильный цикл толщина эндометрия в пролиферативной фазе соответствует нормальным значениям (отсутствует гипотрофия или гипертрофия), удовлетворяет условиям, необходимым для восстановления фертильности.