Несмотря на более чем вековую историю изучения, эндометриоз остаётся одной из главных загадок нашего времени. Среди гинекологической патологии в структуре он занимает третье место. Около 50% женщин с сохранённой менструальной функцией страдают эндометриозом. По данным ВОЗ, при обращении пациентки с болевым синдромом к врачам общей практики, диагноз эндометриоза устанавливается только через 6 лет. В течение этого времени у пациенток увеличивается число и интенсивность боли (хроническая тазовая боль, дисменорея, диспареуния) [1].
Это приводит к функциональным и структурным расстройствам в репродуктивной системе, изменению психоэмоционального состояния, сексуальным дисфункциям, социальной дезадаптации женщины. При этом очень важно учитывать значительное снижение качества жизни пациенток [2; 3]. Кроме того, наличие эндометриоза негативно сказывается на функции яичников [4, 5]. Нарушаются процессы фолликуло-, оогенеза и раннего эмбриогенеза, что приводит к бесплодию [6; 7].
Впервые морфологически эндометриоз в научной литературе описал V. Rokitansky (1860), назвав его «аденомиома». Термин «эндометриоз» в клинической практике предложил J. Sampson в 1925 году.
По гистологическому строению эндометриоз характеризуется наличием эпителиальных и стромальных элементов эндометрия в эктопическом месте [8]. При этом соотношение железистого эпителия и стромы в различных эндометриоидных очагах отличается в зависимости от локализации процесса [2].
Многообразие локализаций эндометриоза и разнообразие клинической картины привело к большому числу теорий его происхождения. Однако ни одна из них не может полностью объяснить возникновение и разрастание эндометриоидных гетеротопий за пределами слизистой оболочки матки и особенности клинического течения эндометриоза. Остается открытым вопрос, почему часть клеток эндометрия сохраняет жизнеспособность вне полости матки и обладает способностью к инфильтративному росту в окружающие ткани [9].
В результате этого возникают трудности, с которыми сталкивается врач при выборе метода лечения пациентки и особенно в процессе профилактики и своевременной диагностики рецидива заболевания. При ведении пациенток с эндометриозом следует учитывать, что это хроническое заболевание, склонное к рецидивированию. Поэтому современный подход к лечению таких пациенток включает хирургическое лечение и длительную медикаментозную терапию, направленную на сохранение репродуктивной функции, улучшение качества жизни и предотвращение рецидивов заболевания. При этом терапия должна быть эффективной, безопасной при длительном применении, хорошо переносимой и финансово доступной.
От злокачественной опухоли эндометриоз отличает отсутствие клеточной атипии и зависимость клинической картины от менструального цикла [2; 3]. Установлено, что вариант эндометриоза яичников, при котором характерна чрезмерная пролиферация клеток и устойчивость к апоптозу, коррелирует с повышением риска развития светлоклеточного и эндометриоидного рака яичников [10].
При эндометриозе в организме женщины развиваются определённые патологические процессы, протекающие на фоне ослабления Т-клеточного звена иммунитета, повышенной пролиферативной активности клеток гетеротопичекого и эутопического эндометрия при наличии эстрогенного влияния. При этом манифестация клинической картины заболевания и риск рецидивирования взаимосвязаны с изменениями определенных молекулярно-биологических маркёров. Следовательно, современные данные о происхождении и развитии эндометриоза указывают на то, что это заболевание мультифакторное и системное [2].
Имея в арсенале современные методы молекулярной диагностики, в последнее время активно изучаются новые аспекты патогенеза эндометриоза, а именно - роль нарушения регуляции пролиферации, апоптоза, неоангиогенеза и адгезии [11; 12]. Для эндометриоидного очага характерны признаки автономного роста и дисбаланс между пролиферативной и апоптотической активностью клеток [13]. В последние годы исследователи, используя возможности иммуногистохимического анализа, изучают роль различных биомолекулярных маркёров в прогнозировании течения эндометриоза [11; 14]. Представляет большой интерес изучение активности районов ядрышковых организаторов для оценки степени напряженности рибосомального синтеза в клетках эктопированных очагов эндометрия, а также в перифокальной зоне [15].
Эндометриоидные гетеротопии могут проникать в различные ткани, достигать кровеносных и лимфатических сосудов, а также способны диссеминировать. Отмечено, что соотношение железистого эпителия и стромы в очагах эндометриоза различной локализации неодинаково. Разрастание именно стромального компонента эндометриоидного очага вызывает инфильтрацию и дальнейшую деструкцию пораженной ткани. Достоверно установлено, что при аденомиозе и ретроцервикальном эндометриозе преобладает стромальный компонент. При этом в эктопиях при эндометриозе яичников, париетальной и висцеральной брюшины, связочного аппарата матки соотношение стромального и эпителиального компонента может быть различно [2].
Состав и количество стромы влияет на циклические изменения эпителия в очагах эндометриоза. Пролиферация эпителия невозможна без стромы, так как она играет важную роль в дифференцировке и функциональной активности эпителиального компонента [2].
Особый интерес вызывают сообщения о снижении апоптоза и повышении пролиферативной активности клеток как эктопического, так и эутопического эндометрия, что приводит к увеличению клеточности эндометриодных очагов [2; 16].
Очевидно, что апоптоз индуцируется какими-то эндогенными факторами. Оказалось, что апоптоз многих клеток может быть вызван лишением их необходимых факторов роста или гормонов. Эффект факторов роста и гормонов на индукцию и подавление апоптоза обусловлен их действием на специфические рецепторы: мембранные (в случае большинства факторов роста) или ядерные (в случае половых гормонов и глюкокортикостероидов), причем реакция клеток зависит от уровня экспрессии ими этих рецепторов [17].
Определяя интенсивность апоптоза (CD-95, Bcl-2, bax), пролиферации (PCNA, Ki-67, c-myc), неоангиогенеза (CD-64), инвазии (MMPS) и экспрессии факторов роста (EGF, FGF, EGFR, IGF, PDGF) в эутопическом эндометрии и эндометриоидной гетеротопии, некоторые исследователи предполагают возникновение эндометриоза из клеток гиперплазированного эндометрия [14]. По данным Ищенко А.И., Кудриной Е.А (2008), особенностью морфологической структуры эндометриоза является отсутствие корреляции между митотической активностью эктопий эндометриоза и морфологической характеристикой эндометрия. Кроме этого, отмечается полиморфизм железистого компонента очага эндометриоза. Железистый компонент у одной и той же пациентки может соответствовать разным фазам менструального цикла [2].
Cornillie F.J. et al. (1990) отмечают взаимосвязь между стромально-мезенхимальными соотношениями в очагах эндометриоза и состоянием стероидной рецепции в них. В ходе исследований отмечено снижение количества прогестероновых и эстрогеновых рецепторов в эндометриоидных очагах. Имеются работы, указывающие на то, что по мере удаления эндометриоидного очага от матки в нем снижается количество рецепторов [2; 18]. Гормоны в большинстве случаев не оказывают прямого влияния на активность очага эндометриоза, а активируют различные факторы роста и другие компоненты паракринной системы [3].
В последние годы к одному из ключевых факторов паракринной системы относят мелатонин.
Мелатонин (МТ) впервые был обнаружен в эпифизе в 1958 году. Он является основным регулятором биологических ритмов в организме человека [19]. МТ представляет собой 5-метокси-N- ацетилированный дериват серотонина (N- ацетил-метокситриптамин), а ключевыми ферментами его синтеза являются N-ацетилтрансфераза (НАТ) и гидроксииндол-О-метилтрансфераза (ГИОМТ).
В течение суток в организме человека вырабатывается около 30 мкг мелатонина. Порядка 80% этого количества синтезируется ночью. Максимальное количество мелатонина секретируется в 2.00 часа ночи [20].
За прошедшие годы было доказано, что МТ влияет на множество биологических процессов в организме человека [21]. Он участвует в созревании и развитии полового аппарата, пигментном обмене, работе иммунной системы, регуляции настроения и сна, пролиферации и дифференцировке клеток [20; 22; 23]. Мелатонин является одним из самых мощных антиоксидантов в организме [24; 25]. Кроме того, уровень мелатонина влияет на развитие, течение и прогноз онкологических заболеваний [26; 27].
По данным литературы, за первую половину прошлого века средний вес эпифиза зрелого плода уменьшился почти в два раза [28]. По-видимому, это может быть связано с изменением условий жизни человека по мере развития цивилизации. Негативно на человека влияют высокая световая «загрязненность» ночных городов, шум от автомобилей и самолётов, использование телевидения и компьютера, а также нарушение естественных для человека циклов активности–покоя и сна–бодрствования. Принимая во внимание большое количество мелатонин-продуцирующих клеток во многих органах, широкий спектр биологической активности мелатонина и его свойство регулятора биологических ритмов, было выдвинуто предположение, что мелатонин может играть ключевую роль в качестве паракринной сигнальной молекулы для локальной координации клеточных функций и межклеточных связей [20; 29].
В настоящее время установлено, что мелатонин синтезируется не только в эпифизе, но и в мелатонин-продуцирующих клетках за его пределами [20]. Эти клетки являются составной частью диффузной нейроэндокринной системы (ДНЭС). Данная система играет важную роль в процессе адаптации и поддержания гомеостаза организма. В пределах ДНЭС выделяют 2 звена: центральное и периферическое. К центральному звену относятся мелатонин-продуцирующие клетки эпифиза и сетчатки. Выработка мелатонина в этих клетках зависит от ритма свет-темнота. К периферическому звену относятся все остальные мелатонин-продуцирующие клетки в других органах, продукция гормона в которых, по-видимому, не зависит от степени освещённости [30].
Клетки, вырабатывающие мелатонин, найдены в ЖКТ, дыхательных путях, поджелудочной железе, надпочечниках, щитовидной железе, тимусе, мозжечке, мочеполовой системе, плаценте, сетчатке, печени, яичниках, эндометрии и других органах [30-32]. Кроме того, даже тучные клетки, тромбоциты, эпителиоциты, NK-клетки, эозинофилы вырабатывают мелатонин [31].
Очень важным свойством мелатонина является его влияние на процессы деления клеток [33]. В ходе работ были получены данные, что мелатонин может ингибировать рост клеток, зависящих от половых стероидных гормонов [34-36].
Большое количество работ посвящено изучению факторов, оказывающих влияние на секрецию МТ. В ходе исследований не было выявлено явных половых различий в продукции МТ у человека в различные возрастные периоды жизни. Не были выявлены значимые различия в секреции мелатонина в разные фазы менструального цикла [20].
Доказано, что мелатонин влияет на активность репродуктивной системы. Он активирует центральное звено через рецепторы гипоталамо-гипофизарной области, оказывая антигонадотропное действие. Кроме того, мелатонин действует на периферическое звено репродуктивной системы, регулируя секрецию эстрогенов яичниками [37]. В ходе исследований рецепторы к мелатонину обнаружены на клетках антральных фолликулов и желтого тела в яичниках крыс. Таким образом, может реализовываться прямое влияние мелатонина на функцию яичников [38; 39]. Наличие рецепторов мелатонина в ЦНС и половых железах, а также рецепторов к эстрогенам в эпифизе отражает сложную двустороннюю взаимосвязь между секрецией мелатонина и эстрогенов.
Влияние мелатонина на функцию яичников у человека до сих пор изучено недостаточно. Однако в ходе наблюдений отмечено, что при дисфункции половой системы нарушается нормальная секреция мелатонина. А при изменении секреции этого гормона происходят нарушения в репродуктивной системе [40-42].
Мелатонин является самым сильным эндогенным антиоксидантом, поглощая свободные радикалы. Он модулирует иммунный ответ, стимулируя выработку цитокинов и интерферона, усиливая цитотоксическую функцию NK-клеток. Кроме того, доказано, что мелатонин способен подавлять клеточную пролиферацию и индуцировать апоптоз [24].
Антиопухолевые эффекты мелатонина, по мнению исследователей, заключаются в его влиянии на синтез и секрецию гипофизарных и половых гормонов, вовлечённых в рост опухолей, модуляцию иммунного ответа на наличие опухолевых клеток, действие как эндогенного антиоксиданта и его прямые цитотоксические эффекты на опухолевые клетки [43; 44].
При исследовании злокачественных опухолей молочной железы отмечено, что мелатонин увеличивает процент гибели их в форме апоптоза [45].
Guney M. et al. (2008), а также Cetinkaya N. (2015) провели проспективное, плацебо-контролируемое исследование, в ходе которого показали, что мелатонин приводит к регрессии и атрофии эндометриоидных гетеротопий у крыс [37; 46; 47].
В 2014 г. группой исследователей были изучены показатели 6-СОМТ и СА-125 у пациенток с эндометриозом. По результатам работы, различий в уровне 6-СОМТ в группе пациенток с эндометриодными кистами яичников и без эндометриоза не выявлено. При этом наблюдалась отрицательная корреляция между уровнем 6-СОМТ и СА-125, но статистически не значимая [37; 46; 48].
Гены, регулирующие апоптоз, относят к 3 группам: гены-супрессоры апоптоза (типа bcl-2 и bcl-x); гены, которые кодируют исполнительные элементы апоптоза (bax); промежуточные гены (Fas\Fasлиганд, р53, myc и WAF1). Онкосупрессорный ген р53 задерживает прогрессию опухолевых клеток на стадии G1. На фоне этого происходит повреждение ДНК, а далее - апоптоз клеток [49]. Обнаружено, что экспрессия р53 и WAF1 генов в MCF-7 опухолевых клетках увеличивается при действии мелатонина [49]. Взаимосвязи между уровнем мелатонина и экспрессией bcl-2, bcl-x и bax в ходе исследований пока получено не было, что представляет большой интерес для ученых [20].
Lisoni P. еt al. (1994) изучили концентрацию МТ в 8 часов утра в сыворотке крови пациенток с локально ограниченными опухолями молочной железы, не получавших лечения. Кроме того, была оценена пролиферативная активность клеток опухоли с использованием экспрессии маркера Ki-67. Более высокие уровни мелатонина были у пациенток со слабой пролиферативной активностью клеток и отрицательной реакцией Ki-67, что может указывать на антипролиферативное действие мелатонина [50].
При раке яичника было продемонстрировано снижение концентраций мелатонина наряду с усилением экспрессии гена р53, что подтверждает предположение об экстрапинеальном мелатонине как местном паракринном факторе, препятствующем опухолевому росту [23; 27].
Известно, что синтез МТ имеет чётко выраженный суточный ритм. Он зависит от степени освещенности, приема определённых лекарственных препаратов, соблюдения ритма сон-бодрствование. Поэтому при изучении мелатонина необходимо соблюдение строгих правил забора биологических жидкостей. Уже упоминалось, что максимальное количество мелатонина вырабатывается в организме человека в 2 часа ночи, что создаёт трудности при его определении. Забор крови в данной ситуации нарушает естественный процесс сна и сам, непосредственно, влияет на процесс выработки мелатонина. Поэтому более удобно определение ночной экскреции его основного метаболита, которым является 6-сульфатоксимелатонин (6-СОМТ), в моче. Пробы мочи для анализа 6-СОМТ собирают у пациентов с 23 часов вечера до 7 утра. Установлено, что уровень 6-СОМТ, измененный в данной порции мочи, отражает ночное содержание мелатонина в крови, измеренное в 2 часа ночи. При этом следует отметить, что этот метод не нарушает сон, что важно для получения корректных результатов определения мелатонина. Для достоверного определения МТ и его метаболитов имеет значение отмена за 5-7 дней некоторых лекарственных препаратов (альфа- и бета- блокаторов, успокоительных средств, инсулина, нейролептиков, антидепрессантов) [20].
Таким образом, представляет интерес исследование роли мелатонина как местного паракринного фактора, влияющего на процесс клеточного обновления в гетеротопических очагах при эндометриозе яичников. Это может позволить внедрить в практику новые методики прогнозирования течения и лечения эндометриоза с учетом особенностей патогенеза, что может снизить частоту рецидивов данного заболевания.