Scientific journal

Modern problems of science and education

ISSN 2070-7428

"Перечень" ВАК

ИФ РИНЦ = 1,006

Проблема лечебно-диагностической тактики у больных с хронической венозной недостаточностью (ХВН) в стадии трофических изменений и язв остается до конца не решенной и дискутабельной, что обусловлено значительной распространенностью заболевания и часто неадекватно проведенным лечением, во время которого не всегда учитываются патогенетические механизмы болезни [1]. Лечение трофических язв остается одной из наиболее актуальных проблем современной флебологии. Венозные трофические язвы обнаруживают у 1-3% взрослого населения России [1; 2]. По площади трофические язвы венозного генеза хронической венозной недостаточности разделяют на малые (<5 см²), средние (6-20 см²), обширные (50 см²). Изучение отдельных результатов лечения трофических язв нижних конечностей показывает, что заболевание склонно к рецидивам как при использовании оперативных методов, так и консервативной терапии [3; 4]. Наиболее неблагоприятные отдаленные результаты дает чисто консервативная терапия трофических язв нижних конечностей, при которой через 6-12 месяцев после лечения число рецидивов достигает 42,5-58,8% [3; 5; 6]. Механизмы, провоцирующие процесс формирования трофической язвы нижних конечностей и замедляющие процессы ее регенерации, до конца не ясны [5; 7; 8]. Заживление трофической язвы – это сложный последовательный процесс, который характеризуется воспалением, регенерацией, отложением межклеточного матрикса и ремоделированием ткани [3; 9; 10]. Постоянный рост заболеваемости хронической лимфовенозной недостаточностью обуславливает необходимость разработки организационных мероприятий, включающих раннее выявление и своевременное лечение.

Большая частота заболеваний хронической лимфовенозной недостаточностью (ХЛВН) и наличие трофических язв имеет социально-экономическое значение. Так, в европейских странах средства лечения ХЛВН достигают 1,5–2% всех расходов на лечебный процесс [11; 12]. Известные в настоящее время методы консервативного и оперативного лечения трофических язв нижних конечностей, особенно осложненными трофическими язвами, не позволяют добиться полного излечения [10; 13]. Даже после самых радикальных операций на венозной и лимфатической системе у некоторых пациентов остаются отеки, ощущение тяжести в конечности, наблюдаются рецидивы тромбофлебитов, рожистого воспаления, трофических язв [10; 12]. Ряд исследований указывают на то, что у больных в стадии трофических изменений наблюдаются повышение окиси азота (NO) и аргиназы, которая, по мнению авторов, может способствовать липодермосклерозу и образованию трофических язв [14]. Нарушение уровней (NO) является причиной нарушения свободных кислородных радикалов, которые свою очередь оказывают нарушению цитокинов. Эндотелиальная дисфункция является одним из патогенетических механизмов развития трофических изменений нижних конечностей [13]. Сохранение целостности и физиологической активности эндотелия лежит в основе профилактики трофических и язвенных изменений нижней конечности.  

Основные процессы матрикса и ремоделирования регулируются матриксными металлопротеиназами и тканевыми ингибиторами матриксных металлопротеиназ [14]. Активируются металлопротеиназы и их ингибиторы в ответ на действие оксидантного стресса, цитокиновой активности и нарушения межклеточных контактов [15]. В отделяемом из трофических язв обнаружена более высокая концентрация металлопротеиназ ММР-2 [8; 10]. Однако результаты исследования биопсий трофических язв венозной этиологии противоречивы [8]. Исследования биопсии длительно незаживающих трофических язв показали повышенный уровень активной формы ММР-9 по сравнению с биоптатами свежей язвы [12; 14]. При обследовании дермы и периульцинозной зоны венозных язв также обнаружено повышение иммунной активности внеклеточного индуктора ММР, а также мембранных матриксных металлопротеиназ 1-2 [6; 8].          

Вопросы прогноза развития трофических расстройств при ХЛВН могут быть решены с внедрением современных методик с изучением содержания матриксных металлопротеиназ (ММР) и их ингибиторов в крови.

Определение окислительного стресса, дисфункция эндотелия и секреторной активности межклеточного матрикса может быть критерием оценки тяжести хронической лимфовенозной недостаточности в стадии трофических язв.

Цель исследования: изучение взаимосвязей матриксных металлопротеиназ и тканевого ингибитора, состояния оксидантного статуса в перспективном плане, оценка прогноза скорости прогрессирования трофических язв нижних конечностей.

Материалы и методы исследования. Обследованию были подвергнуты 88 пациентов.

1-я группа - варикозное расширение вен с хронической лимфовенозной недостаточностью в стадии трофических язв, 35 пациентов. 2-я группа - посттромбофлебитическая болезнь в стадии трофических язв, 20 пациентов, 3-я группа - с варикозным расширением вен без трофических изменений, 33 пациента, и 4-я группа контрольная – доноры, 10 человек.

В обследование вошли 52 женщины и 36 мужчин, в возрасте от 28 до 78 лет. Длительность существования заболевания от 3 месяцев до 9 лет. Клиническая характеристика пациентов четырех групп, которые близкие по возрасту, полу и сопутствующей патологии, у больных с трофическими нарушениями и язвами в сравнении с пациентами без трофических изменений (контрольная группа) имеет картину частных жалоб и выраженной боли (38,1% пациентов против 2,1%), отеков (43,8% против 0%) и хромоты (8,5% против 0%).   У 89,8% пациентов отеки 1 и 2 группы не поднимались выше верхней трети голени. У 30 (62,5%) человек с посттромбофлебитической болезнью, с рецидивирующим течением трофической язвы отмечался отек всей конечности вследствие присоединившегося лимфостаза. Распространенность пигментации липодермосклероза была в основном локализованной (69,3%), тем не менее большинство пациентов 2 группы имели тромбоз глубоких вен более 2 см в диаметре (45,6%) длительностью свыше 4 месяцев (78,6%). Кроме того, у половины больных с тромбозом глубоких вен (45,5%) наблюдались многоразовые рецидивы, и в большинстве из них (89,6%) язвы были одинокими. У этих пациентов последний рецидив трофической язвы длился более 3 лет, в язвах были слабо выражены признаки эпителизации и регенерации. Вокруг язв развился обширный индуративный и рубцовый процесс. У 85,9% больных имелись открытые трофические язвы. У 62,8% больных размер наибольшей язвы был больше 58 см².

У 32 (36,4%) пациентов были сопутствующие заболевания. Среди них чаще всего встречались заболевания сердечно-сосудистой системы: кардиосклероз, ишемическая болезнь сердца, артериальная гипертензия. Реже встречались хронический бронхит, узловой зоб, хронический пиелонефрит у 6 (6,8%) больных. Критериями исключения для пациентов были облитерирующий атеросклероз сосудов нижних конечностей, сахарный диабет, а также прием нестероидных противовоспалительных препаратов, антикоагулянтов и диуретиков. После подписания информационного согласия каждому пациенту проводилось полное клиническое обследование.

Таким образом, маркеры эндотелиальной дисфункции и секреторной активности межклеточного матрикса могут явиться дополнительным критерием оценки тяжести ХЛВН. Изучение взаимосвязей этих маркеров с состоянием оксидантного статуса организма в перспективном плане оценивает скорость прогрессирования ХЛВН, выделяя группу риска пациентов с трофическими осложнениями и для контроля эффективности лечения хронической лимфовенозной недостаточности в стадии трофической язвы.

Содержание матриксных металлопротеиназ и их тканевого ингибитора определяли в сыворотке крови методом иммуноферментного анализа с использованием коммерческого набора ММП-9/ТИМП-1 Bioscience (Австрия).

Общую оксидантную активность (ООА) и общую антиоксидантную активность (ОАА) вычисляли колориметрическим методом. Исследование функции эндотелия сосудов и определение стабильных метаболитов оксида азота в сыворотке крови выполняли по протоколу формы Biogenesis (Англия). Протокол исследования был одобрен этическим комитетом Дагестанского государственного медицинского университета. Все пациенты были проинформированы о методе вмешательства, и было получено их письменное информированное согласие.

Статистическая обработка данных. Статистическая обработка полученных результатов осуществлялась с помощью пакета стандартных компьютерных программ (Microsoft Excel и Statistica Statsoft, США). Оценивали средние значения М, их стандартные отклонения (SD) и ошибки (m), а также коэффициент корреляционной зависимости (r). Уровень достоверности (р) устанавливали проверкой гипотез о равенстве центров распределения двух выборок (t-критерий Стьюдента). Результаты оценивали как достоверные, начиная со значений р<0,05.

Результаты исследования и их обсуждение. У всех пациентов с хронической венозной недостаточностью в стадии трофических язв при поступлении в клинику имел место дисбаланс общего оксидантного стресса: общая оксидантная активность хронической венозной недостаточности в стадии трофических язв составляла 18.11± 0.28 (Р<0.001), ПТФБ в стадии трофических язв 19.68 ± 0.08 (р<0.05), а варикозное расширение вен без трофических изменений 13.11± 0.01 (р< 0.05), больше, чем у доноров (табл. 1).

Снижение антиоксидантов усугублялось у пациентов с посттромбофлебитической болезнью в стадии трофических язв, уровень антиоксидантной активности у пациентов был ниже, чем в контроле у пациентов с хронической венозной недостаточностью и варикозным расширением вен. В динамике аналогичное различие во всех группах было выявлено и по уровню метаболитов оксида азота (NO) (табл. 1).

Таблица 1

Основные показатели общей оксидантной активности и общей антиоксидантной активности, концентрация комплекса ММП-9/ТИМП-1 и метаболитов NO у исследуемых групп (М±м)

Примечание: использован t-критерий Стьюдента.

В динамике общая оксидантная активность при хронической венозной недостаточности в стадии трофических язв составляла 99.8 ± 0.27 (р<0.001) ПТФС в стадии трофических язв 80.18± 0.49(р<0.001), а при варикозном расширении вен 113.91 ± 0.91(р<0.05), что показывает резкое снижение антиоксидантной активности по сравнению с контролем.

Увеличение общей оксидантной активности происходило на фоне снижения антиоксидантного потенциала.

Усугубление дисбаланса оксидантного статуса с максимальной выраженностью при посттромбофлебитической болезни в стадии трофических язв свидетельствовало об активном участии этой системы в патологическом процессе.

Исходя из этой позиции, увеличение оксидантного индекса более 0,15 можно рассматривать как фактор риска прогрессирования трофических язв у пациентов с варикозным расширением вен нижних конечностей.

Динамика корреляционного анализа в контрольной группе связи между концентрациями ММП-9/ТИМП-1 и антиоксидантной активности, ММП-9/ТИМП-1 и NO оказались не выраженными.

При варикозном расширении вен и посттромбофлебитической болезни в стадии трофических язв с ХЛВН были регистрированы значимые средние и сильные прямые связи (табл. 2).

Таблица 2

Динамика корреляционной связи и изменения активности ММП-9/ТИМП-1 и общей оксидантной активности ОАА в группах исследования

Уровень ММП-9/ТИМП-1 во всех группах исследования по отношению к контролю увеличился пропорционально тяжести посттромбофлебитической болезни в стадии трофических язв. У пациентов с посттромбофлебитической болезнью и варикозным расширением вен с ХЛВН в стадии трофических язв концентрация комплекса ММП-9/ТИМП-1 увеличилась в 2,8 и 3,6 раза соответственно и статистически значимо отличалась от варикозного расширения вен без проявлений трофических язв (р<0.001). Наибольший уровень ММП-9/ТИМП-1 наблюдался у пациентов с посттромбофлебитической болезнью в стадии трофических язв. Эти изменения свидетельствовали о прогрессировании осложнений ХЛВН с риском развития рецидива и рожистого воспаления.

Анализ проведенных исследований показывает, что дисфункция эндотелия связана с оксидантным стрессом и нарушением строения экстрацеллюлярного матрикса лимфатической и венозной стенки сосудов.

Таким образом, дальнейшее изучение роли ООА и ОАА и системы матриксных металлопротеиназ и их ингибиторов у больных ХЛВН представляется важным не только для прогнозирования осложнений и разработки новых методов лечения.

В трофической язве имеются нарушения процессов свободнорадикального окисления, сопровождающиеся снижением активности общей антиоксидантной системы защиты, повышением продукции свободных радикалов, а также накоплением первичных и конечных продуктов липопероксидации, провоцирующей необратимость изменения мембранных структур клеток при ВРВ и ПТФС. Как отмечалось выше, характерными изменениями хронической венозной недостаточности в стадии трофических язв являются мобилизация лейкоцитов, ремоделирование тканей, фиброз периульцирозной зоны. Эти изменения являются типичными для патологических состояний хронической венозной недостаточности в стадии трофических язв. У пациентов с хронической венозной недостаточностью был выявлен высокий уровень ММР-9 по сравнению с контролем, увеличивающейся пропорционально степени тяжести заболевания.

При сравнении больных одного и того же клинического класса С6 по СЕАР наблюдается повышенный уровень ММР-9 и относительное снижение TIMP-1. Эти данные свидетельствуют об активно протекающем процессе у больных хронической венозной недостаточностью в стадии трофических язв. Оксидантный стресс является провоцирующим фактором прогрессирования хронической венозной недостаточности с резким снижением антиоксидантного статуса.

Выводы

1. Изучение качественных, количественных характеристик металлопротеиназ и их ингибиторов представляет собой перспективные направления, которые позволят разработать новые подходы к диагностике и лечению хронической лимфовенозной недостаточности в стадии трофических язв.
2. Нарастание уровня ММП-9 и их ингибиторов у пациентов ПТФБ сопряжено с усугублением развития трофических язв.
3. Окислительный стресс приводит к активации матриксных металлопротеиназ с наличием значимых корреляционных связей.