В последние годы исследователи делают особый акцент на изучении процесса фиброобразования как одного из ведущих патогенетических звеньев у пациентов с ХСН и на поиске «идеального биомаркера фиброза» [1]. Это связано, во-первых, с увеличением доли пациентов с ХСН с сохраненной фракцией выброса левого желудочка (СНсФВ). По данным исследований в основе патогенеза данной формы ХСН лежит интенсификация процессов фиброзообразования [2]. Во-вторых, доказано, что сердечный фиброз является центральной патологической особенностью ремоделирования сердца, его выраженность коррелирует с клиническими проявлениями ХСН у пациентов c различной фракцией выброса левого желудочка, а также влияет на прогноз [3, 4].

Также выявлено прогностически значимое изменение уровня биомаркеров фиброза при заболеваниях, являющихся распространенной этиологической основой для ХСН, таких как артериальная гипертензия (АГ), инфаркт миокарда (ИМ) и др. [5, 6].

При этом известно, что интенсификация процессов фиброзообразования является результатом развития дисбаланса между превалирующим синтезом коллагена и неизмененной или подавленной деградацией коллагена. При этом большая часть коллагеновых волокон внеклеточного матрикса миокарда представлена коллагеном I и III типов [7].

По результатам анализа современной литературы в настоящее время считается перспективным изучение у пациентов с ХСН уровня С-терминального телопептида коллагена I типа (CITP) – биомаркера деградации коллагена I типа – и биомаркера образования коллагена С-терминального пропептида проколлагена I типа (PICP) [8–10]. Стоит отметить, что, несмотря на большое количество исследований, в современной литературе представлены единичные исследования, посвященные анализу уровня CITP, PICP и их соотношения у пациентов с ХСН в зависимости от функционального класса заболевания, а также не предложены предельные значения уровня CITP и PICP, которые могут помочь в принятии клинических решений. Исследования по изучению уровня CITP, PICP и значению соотношения PICP/CITP у пациентов с ХСН с промежуточной фракцией выброса (СНпФВ) в доступной литературе не представлены.

Цель исследования: изучить и проанализировать уровень сывороточных биомаркеров баланса коллагена I типа у пациентов с ХСН в зависимости от фракции выброса и функционального класса заболевания.

Материалы и методы исследования. Данное одномоментное исследование включало в себя 270 пациентов с ХСН, разделенных на группы в зависимости от фракции выброса левого желудочка: пациенты с СНсФВ, пациенты с СНпФВ и пациенты с низкой фракцией выброса (СНнФВ) (табл. 1).

Таблица 1

Дизайн исследования и характеристика пациентов

Примечание: пациенты с ХСН с различной фракцией выброса были сопоставимы по процентному распределению пациентов в зависимости от функционального класса заболевания

Группу контроля составили соматически здоровые лица (n=60). Лица, вошедшие в группу контроля, были сопоставимы по возрасту и полу с основной группой пациентов. Исследование соответствует положениям Хельсинкской декларации. Проведение данного клинического исследования одобрено региональным независимым этическим комитетом (заседание РНЭК от 17.09.2012 г., протокол № 2). Поправок к исходному протоколу РНЭК не было. От всех пациентов было получено письменное согласие на обследование. Диагноз ХСН ставился на основании Национальных рекомендаций по диагностике и лечению ХСН от 2017 г. Для диагностики тяжести течения ХСН использовали шкалу оценки клинического состояния больных (ШОКС) и тест 6-минутной ходьбы (6МТХ).

Эхокардиографическое исследование выполняли одним исследователем на ультразвуковом сканере «Vivid 7» (GE DingedUltrasound AS, Норвегия) в соответствии с рекомендациями Американской ассоциации эхокардиографии по стандартной методике.

Методом иммуноферментного анализа по методикам, рекомендованным производителями реактивов в сыворотке крови, определяли уровень:

– CITP, (нг/мл) с помощью коммерческой тест-системы для определения С-концевых телопептидов, образующихся при деградации коллагена I типа («IDS», Англия);

– PICP, (нг/мл) с помощью коммерческой тест-системы «ELISA KitforProcollagen I C-TerminalPropeptide (PICP)» («CLOUD-CLONE CORP», США).

Статистическая обработка проводилась при помощи программы STATISTICA 12.0, (StatSoft, Inc., США). Поскольку в большинстве групп признаки имели распределение, отличное от нормального, для проверки статистических гипотез при сравнении числовых данных использовали U-критерий Манна–Уитни. Данные представлены в виде медианы Me [5-й и 95-й процентили]. Оценка интенсивности корреляционной связи проводилась с помощью рангового коэффициента корреляции Спирмена (r). Для проверки статистических гипотез при сравнении коэффициентов корреляции использовали двусторонний тест. Уровень статистической значимости (p) был выбран <0,05.

Результаты исследования и их обсуждение. Как видно из таблицы 2, уровень всех изучаемых биомаркеров баланса коллагена I типа и значение соотношения PICP/CITP у всех пациентов с ХСН были достоверно выше, чем в группе контроля (табл. 2).

Таблица 2

Уровень биомаркеров баланса коллагена I типа в обследуемых группах

Примечание: p*<0,001; р1 – с группой контроля; р2 – с группой пациентов с СНсФВ; р3 – с группой пациентов с СНсФВ; р4 – с группой пациентов с СНнФВ

Выявленные изменения говорят о наличии дисбаланса обмена коллагена I типа  у всех обследуемых пациентов с ХСН. Полученные результаты анализа значения соотношения PICP/CITP свидетельствует о том, что у пациентов с СНсФВ наблюдался сдвиг в сторону избыточного коллагенообразования I типа, а у пациентов с СНнФВ – напротив, в сторону избыточной деградации коллагена I типа. Однако у пациентов с СНнФВ наблюдалось и одновременное усиление процессов фиброобразования, что отражало увеличение значения уровня PICP по сравнению с группой контроля. В то же время при СНсФВ одновременно с избыточным фиброобразованием происходит активация процессов распада коллагена I типа (повышение уровня CITP), выраженная в меньшей степени, чем при СНнФВ. Возможно, данная активация является компенсаторным механизмом, сдерживающим избыточный коллагеногенез. Интенсивность процессов коллагенообразования у пациентов с СНнФВ была статистически значимо меньше, чем у пациентов с СНсФВ. Вероятно, такая гиперпродукция компонентов экстрацеллюлярного матрикса у пациентов с СНнФВ несет органосохраняющую и в некоторой степени компенсаторную функцию, ограничивая процессы дилатации сердечных камер за счет усиления жесткости стенок (поскольку коллаген I типа отвечает за такие свойства соединительной ткани, как жесткость и сопротивление растяжению). Пациенты с СНпФВ по значению уровня маркеров баланса коллагена занимали промежуточное положение между пациентами с СНсФВ и СНнФВ, у них наблюдалось как усиление фиброобразования, так и усиление процессов деградации интерстициального коллагена.

По данным корреляционного анализа нами было выявлено наличие корреляционных связей между уровнем CITP и PICP и клиническими проявлениями ХСН разной силы в зависимости от фракции выброса левого желудочка (табл. 3).

Таблица 3

Результаты корреляционного анализа между уровнем биомаркеров баланса коллагена I типа и клиническими проявлениями ХСН

Примечание: p*<0,001; р1 для коэффициента корреляции Спирмена (r); р2 – с группой пациентов с СНсФВ; р3 – с группой пациентов с СНпФВ

Далее мы проанализировали уровень изучаемых биомаркеров баланса коллагена I типа в зависимости от функционального класса (ФК) ХСН. Данные представлены в табл. 4.

Таблица 4

Уровень биомаркеров баланса коллагена I типа у пациентов с сохраненной и низкой фракцией выброса левого желудочка в зависимости от функционального класса ХСН

Примечание: p*<0,001; р1 – с пациентами с I ФК; р2 – с пациентами со II ФК; р3 – с пациентами с III ФК; р4 – с группой пациентов с СНсФ

Результаты анализа уровня изучаемых биомаркеров баланса коллагена I типа в зависимости от функционального класса ХСН у пациентов с СНсФВ указывают на важную роль нарушения баланса коллагенообразования в патогенезе заболевания с преобладанием его синтеза при прогрессировании заболевания, о чем свидетельствует более высокое значение соотношения PICP/CITP у пациентов с более тяжелым функциональным классом. При этом стоить отметить, что значение уровня CITP у пациентов с СНнФВ I, II, III и IV ФК было статистически значимо выше, чем у пациентов с СНсФВ соответствующих ФК. Уровень PICP и значение соотношения PICP/CITP у пациентов I, II ФК были сопоставимы с пациентами с СНсФВ соответствующих ФК, а у пациентов III и IV ФК – статистически значимо меньше. Таким образом, у пациентов с СНнФВ тенденция изменения значения уровня биомаркеров баланса коллагена I типа указывает на нарушение процессов коллагенообразования в сторону усиления процессов деградации коллагена I типа.

На последнем этапе исследования был проанализирован уровень изучаемых биомаркеров баланса коллагена I типа у пациентов с СНпФВ. Из полученных нами данных следует, что пациенты с СНпФВ по значению уровня маркеров баланса коллагена занимают промежуточное положение, у них наблюдалось как усиление фиброобразования, так и усиление процессов деградации коллагена I типа (табл. 5).

Таблица 5

Уровень биомаркеров баланса коллагена I типа у пациентов с промежуточной фракцией выброса левого желудочка в зависимости от функционального класса ХСН

Примечание: p*<0,001; р1 – с пациентами с I ФК; р2 – с пациентами с II ФК; р3 – с пациентами с III ФК; р4 – с пациентами с СНсФВ; р5 – с пациентами с СНнФВ

Заключение. Результаты нашего исследования свидетельствуют о том, что у пациентов с ХСН с разной фракцией выброса левого желудочка имеются разнонаправленные сдвиги в балансе коллагена I типа. Результаты анализа уровня изучаемых биомаркеров в зависимости от функционального класса заболевания у пациентов с ХСН указывают на важную роль нарушения баланса коллагенообразования в патогенезе заболевания. Так, у пациентов с СНсФВ наблюдалось преобладание его синтеза при прогрессировании заболевания, о чем свидетельствует более высокое значение соотношения PICP/CITP в группах пациентов с более тяжелым функциональным классом. У пациентов с СНнФВ тенденция изменения значения уровня биомаркеров баланса коллагена I типа указывает на нарушение процессов коллагенообразования в сторону усиления процессов деградации коллагена I типа. Пациенты с СНпФВ по значению уровня биомаркеров баланса коллагена занимали промежуточное положение между пациентами с СНсФВ и СНнФВ, у них наблюдалось как усиление фиброобразования, так и усиление процессов деградации интерстициального коллагена. Изменение уровня изучаемых биомаркеров баланса коллагена I типа имеет корреляционные взаимосвязи разной силы с клиническими проявлениями ХСН у пациентов с различной фракцией выброса левого желудочка. В результате проведенного исследования нами были выявлены особенности изменения уровня биомаркеров баланса коллагена I типа в зависимости от функционального класса заболевания у пациентов с ХСН с различной фракцией выброса левого желудочка.