В ряду хронических осложнений сахарного диабета (СД) ожидается всё большее увеличение бремени диабетической автономной кардиальной нейропатии (АКН) из-за всемирной эпидемии СД с его более ранним началом и широким распространением [1; 2]. АКН играет значимую роль в отношении смертности и сердечно-сосудистой заболеваемости пациентов с СД, проявляясь тахикардией, удлинением интервала QT, ортостатической гипотонией, нарушением вариабельности сердечного ритма (ВСР), однако частота ее диагностики недостаточная [3; 4]. Решение этой проблемы исследователи видят в распространении скрининга симптомов и признаков кардиальной дисфункции, упрощении кардиоваскулярных рефлекторных тестов, отборе кандидатов для скрининга АКН [1; 5]. Изучение ВСР с помощью высокоразрешающей ритмокардиографии (РКГ) с проведением кардиоваскулярных тестов [6; 7] позволяет диагностировать АКН и классифицировать её по 3 стадиям (начальные проявления, выраженная и тяжелая АКН) согласно диагностическим критериям подкомитета по АКН согласительной комиссии в Торонто по диабетической нейропатии [1]. Хронические неинфекционные заболевания (ХНИЗ) являются главной причиной снижения трудоспособности, качества жизни больных, а также смертности и инвалидизации населения [8]. Изучение влияния коморбидной нагрузки на прогрессирование АКН актуально ввиду полиморбидности СД с ключевой ролью заболеваний сердечно-сосудистой системы [9; 10]. Таким образом, актуальным является изучение кардиоваскулярной вегетативной дисфункции с выявлением РКГ – признаков, определяющих стадию АКН у больных СД с сопутствующими заболеваниями.

Цель исследования: оценить на основании анализа показателей РКГ распространенность АКН, разработать модель прогноза степени тяжести данного осложнения с оценкой адекватности полученной модели на практике у больных СД с коморбидной патологией.

Материал и методы исследования. Дизайн исследования – одномоментное поперечное. Обследовано 587 коморбидных больных, госпитализированных в эндокринологическое отделение с СД. По критериям включения: 1) возраст старше 18 лет; 2) СД в соответствии с диагностическими критериями диагностики сахарного диабета ВОЗ, 1999-2013; 3) информированное согласие пациента на участие в исследовании; и исключения: 1) острые и хронические заболевания органов соматической сферы в активной фазе; 2) прием в день обследования лекарственных препаратов; 3) острый период нарушений мозгового и коронарного кровообращения, транзиторная ишемическая атака, ишемический инсульт, геморрагический инсульт, инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия; 4) пароксизмальная желудочковая тахикардия, фибрилляция предсердий, желудочков, а-в блокада II ст. и выше, полная блокада левой ножки пучка гиса; 5) оперативные вмешательства в предшествующие 3 месяца до включения в исследование; 6) тяжелые нарушения функции печени (печеночная недостаточность), заболевания печени в активной фазе; 7) ХБП со снижением скорости клубочковой фильтрации (СКФ) менее 30 мл/мин/1,73 м2; 8) критическая ишемия нижних конечностей, синдром диабетической стопы; 9) БА; 10) ХОБЛ; 11) злокачественные новообразования, лечение цитостатиками; 12) психические заболевания, злоупотребление алкоголем и психоактивными веществами; 13) беременность; 14) отказ пациента от участия в исследовании, исследуемую группу составили 310 мужчин (55,8%) и женщин (54,2%) в возрасте 18-70 лет. Медиана возраста 40,5(26,0;52,0) лет, длительность заболевания - 10,0(4;16) лет, возраст начала диабета - 46,0(34;52) лет, у 147 пациентов был СД 1 типа, у 163 – СД 2 типа. Медиана HbA1c составила 9,4(7,9;10,8)%, ИМТ - 30,2(26,5;34,) кг/м2, общий холестерин - 5,3(4,7;6,2) ммоль/л, медиана СКФ - 83,9(71,3;99,5) мл/мин. Все пациенты, включенные в исследование, страдали сопутствующими заболеваниями и имели факторы риска ХНИЗ, медиана сопутствующих заболеваний у одного пациента составила 8(6;10), с минимумом в 2 и максимумом до 17. Был рассчитан индекс Сharlson по стандартной методике [9], составил 4(2;5), с минимумом в 1 и максимумом в 6 баллов. Артериальная гипертензия (АГ) выявлена у 202 (65,1%) больных, при этом АГ 1 стадии - у 51 (16,5%), АГ 2 стадии - у 131 (42,3%) пациента, АГ 3 стадии - у 20 (6,5%). У 78 (25,2%) пациентов была ИБС с клиникой стабильной стенокардии напряжения (СН) 1ф. к. (n=14), 2ф. к. (n=22) и 3 ф. к. (n=42), I-IIб стадии хронической сердечной недостаточности. Функциональный класс ХСН по NYHA: I – 31 (10%) пациент, II – 104 (33,5%), III – 43 (13,9%). Изучали ВСР методом высокоразрешающей РКГ на КАП-РК-01-«Микор» (рег. уд. № ФС-022б2005/2447-06). Всем пациентам проведена РКГ с формированием двух групп в зависимости от выраженности вегетативных дизрегуляций по результатам РКГ-исследования и согласно утвержденным критериям Toronto Consensus Panel on Diabetic Neuropathy, 2011 [1]: без АКН (n=216) и с АКН (n=94), группа АКН по степени её выраженности подразделилась на подгруппы АКН1 (n=36), АКН2 (n=38), АКН3 (n=20). Оценивались показатели ВСР: общая вариабельность SDNN, амплитуда дыхательной аритмии АRA, среднеквадратические отклонения гуморально-метаболических – бl, симпатических -бm, парасимпатических -бs волн в секундах (с) и их процентные соотношения (VLF, LF, HF; %). В РКГ-исследовании использовались пробы: модифицированная Вальсальвы-Брюкера (Vm) - с глубоким вдохом и задержкой дыхания, Ашнера-Даньини (рА), активная ортостатическая (Аор) и нагрузочная (PWC120) с дозированной по ЧСС-120 нагрузкой на велоэргометре [11]. В пробах оценивались: Δ RR(%) - максимальная реакция относительно исхода, TAB (с) - время достижения максимальной реакции, Tr (с) - время восстановления после стимула. Статистическая обработка c помощью SPSS 17.0, STATISTICA 10 с использованием рекомендация Ребровой О.Ю., 2002. Учитывая, что распределение большинства изученных признаков было отличным от нормального, применяли непараметрические методы. Межгрупповые различия для двух групп оценивали с помощью критерия Манна-Уитни. Для сравнения количественных признаков в трех группах и более - критерий Краскела-Уоллиса, сравнение качественных показателей с использованием χ2-критерия Пирсона, корреляция по Спирмену. Применялся многофакторный дискриминантный анализ для получения математической модели прогнозирования АКН и степени её тяжести на основе наиболее информативных для классификации индексов РКГ-анализа. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимали равным 0,05. Данные представлены как медианы (Me) с 25-ми и 75-ми процентилями Me[25;75].

Результаты исследования и их обсуждение. Пациенты без АКН (n=216) и с АКН (n=94) по многим показателям отличались друг от друга: в группе с АКН был значимо больший возраст, большая длительность СД, уровень HbA1c, в группе с АКН на одного пациента было 8[6;10,5] сопутствующих нозологий против 5[3;9] в группе без АКН, при АКН найдена большая частота АГ, хронической цереброваскулярной болезни, облитерирующих заболеваний периферических артерий, диабетической ретинопатии и нефропатии, ИБС со СН I-II ф.к., чаще по результатам ЭХОКГ выявлено ремоделирование миокарда (табл.1). Холестерин, триглицериды, креатинин достоверно не различались в изучаемых группах (табл.1).

Таблица 1

Клинико-лабораторные показатели и сопутствующие заболевания в исследуемых группах

При сравнении результатов временного статистического анализа ВСР у пациентов с АКН в сравнении с пациентами без АКН получены данные, свидетельствующие о крайне выраженном снижении периферической автономной регуляции в синусовом узле (СУ) сердца. Выявлено угнетение симпато-парасимпатической регуляции ритма в целом (SDNN до 0,012 c, ARA в до 0,011 с) как в покое, так и после стимуляции в пробах. По временным статистическим показателям σl, σm, σs в СУ автономное угнетение относилось, в наибольшей степени, к парасимпатическому фактору регуляции c резким снижением до единиц миллисекунд амплитуды парасимпатических волн (σs), с минимумом в 0,003 с в Aop (табл.2). Полученные данные свидетельствуют о резком снижении ВCР-показателей трёх видов волн, причём большинства из них до единиц миллисекунд, в особенности σs в группе с АКН в сравнении с пациентами без кардионейропатии. Тот факт, что временные статистические показатели пациентов с АКН составили единицы миллисекунд (табл.2), подчеркивает необходимость использования высокоразрешающих методов изучения ВСР, в частности РКГ [11].

Таблица 2

Временные статистические показатели анализа ВСР пациентов без АКН (n=216, верхняя строка) и с АКН (n=94, вторая строка)

Спектральный анализ показал крайне выраженное перераспределение регулирующих факторов в пользу гуморально-метаболического влияния (VLF%) в группе с АКН до 61,5[45;74,9] по сравнению с пациентами без данного осложнения, где доля VLF% 49,2[37,2;63], p<0,001 c максимальным уменьшением доли парасимпатического влияния (HF%) в СУ при АКН до 20,1[9,7;37,3] против 25,4[17,3;43,2], p<0,05 у пациентов без АКН (таблица 3). С учётом того, что в СУ парасимпатическая регуляция в норме является преобладающей [11], выявленное перераспределение патологично. Подобные соотношения показателей сохранялись во всех пробах, несмотря на разную направленность и интенсивность стимулов с формированием патологического паттерна реагирования в постстимульных периодах проб. При сравнении РКГ показателей реактивности в пробах Vm, Pa, Aop, PWC120 в группе АКН в сравнении с пациентами без кардионейропатии величина реакции на стимул (Δ RR) была ниже в два раза (p<0,001), возрастало время ее достижения (TAB) и больше требовалось времени на восстановление волновой структуры сердечного ритма после стимулов (Tr) (табл.3).

Таблица 3

Показатели спектрального анализа ВСР и периодов стимуляции в пробах пациентов без АКН (n=216, верхняя строка) и с АКН (n=94, вторая строка)

Результаты анализа включенных в прогностическую модель групп пациентов по степени выраженности дизрегуляций ВСР показали высокое качество распознавания объектов исследования в 94,3%, однако наименьший процент правильной классификации был в отношении начальной АКН. Для увеличения процента распознавания новых объектов исследования с целью их классификации по степени выраженности автономных дизрегуляций СУ сердца, подгруппы АКН1 и АКН2 были объединены, и для дискриминантного анализа сформировалось три группы: 1 - пациенты без вегетативной кардиальной нейропатии (n=216); 2 – с начальной или вероятной АКН (АКН1+АКН2, n=74); 3 - с тяжелой АКН3 (n=20). На основе дискриминантного анализа были построены две прогностические функции (f1, f2) с высокой статистической значимостью как для f1(p<0,0001), так и для f2 (p=0,0027). При использовании полученной модели поочередно проводился расчёт по двум прогностическим функциям f1 и f2, использовались фактические значения всех тех РКГ-показателей, которые вошли в функцию, к ним подставлялись соответствующие значения коэффициентов и констант из приведенной ниже таблицы по формуле:

, (1)

где p - число входящих в линейную дискриминантную функцию показателей,

xn - фактическое значение n-го по порядку РКГ-показателя (в секундах или %),

an - коэффициент при этом РКГ-показателе, полученный по результатам моделирования,

С – константа (в секундах) из соответствующего столбца таблицы 4.

Объект исследования относили к той степени АКН, для которого функция принимала наибольшее значение, в случае отрицательных значений обеих функций (f1 и f2) делался вывод об отсутствии АКН. Наиболее значимые РКГ–показатели для определения степени выраженности АКН представлены таблице 4.

Таблица 4

Наиболее информативные РКГ-признаки для определения степени тяжести АКН и значения их коэффициентов для линейных дискриминантных функций

Проведена проверка адекватности полученной прогностической модели на практике с помощью выборки из новых случаев, представляющих собой экзаменационную выборку из 102 пациентов с СД, впервые прошедших РКГ-исследование в лаборатории нейрокардиологии ЧОКБ. Расчеты проводились по стандартным формулам:

= Чувствительность (%), (2)

= Специфичность (%), (3)

где (A) - количество истинных отрицательных диагнозов, составило 40;

(В) - количество ложноположительных диагнозов, составило 18;

(С) - количество ложноотрицательных диагнозов, составило 0;

(D) - количество истинных положительных диагнозов, составило 62.

Чувствительность (2), т.е. доля пациентов, у которых был поставлен диагноз о наличии АКН, составила 100%. Специфичность, т.е. доля пациентов, которые правильно были идентифицированы в группу без АКН, составила 64%. Доля правильной классификации составила 85%, а доля неправильной классификации - 15%. Таким образом, все случаи неправильной классификации были в пользу гипердиагностики АКН. Данная модель может быть актуальной в повседневной клинической практике, особенно при диагностике с учётом опыта, полученного при её тестировании на новой выборке, а именно с ограничением её использования в случае наличий особенностей ВСР в виде дисфункции СУ сердца и/или наличия высокочастотных колебаний, состоящих из низкоамплитудных удлинений 3-5 RR интервалов c «пиком» спектральной плотности в диапазоне 0,2 Гц, названных «непарасимпатические волны» [7; 11].

Выводы

У больных с АКН стабильно снижены все ВСР показатели с наиболее резким снижением парасимпатических влияний в СУ. Ведущим паттерном регуляции стал медленный гуморально-метаболический (VLF%) c угнетением быстрого рефлекторного симпато-парасимпатического влияния (HF%-LF%) в СУ. Научная новизна предпринятого исследования заключается в определении значимости сочетанной патологии для ухудшения параметров ВСР, когда при полиморбидном характере СД особенностью дизрегуляций СУ сердца явилась АКН. Существует практическая значимость впервые разработанной модели автоматизированного определения АКН и степени ее тяжести для своевременного выявления данного осложнения и возможности персонализации терапии у пациента с СД с сопутствующими заболеваниями сердечно-сосудистой системы и почек. Проверка адекватности полученной модели на базе созданной по результатам исследования программы ЭВМ, дополняющей РКГ-анализ, показала ее достаточную чувствительность и специфичность для использования в повседневной клинической практике.