Актуальность исследования: сахарный диабет является одним из самых распространенных заболеваний во всем мире. В настоящее время наблюдается тенденция увеличения количества больных каждый год. Метаболические и эндокринные нарушения, возникающие на фоне сахарного диабета, оказывают влияние на репродуктивное здоровье женщин, повышают риск развития различных акушерских осложнений в период гестации: преэклампсии и эклампсии, синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания, тяжелых форм гестоза, кровотечений в раннем послеродовом периоде и других, а также сопряжены с высокими показателями перинатальной смертности.
Цель работы: анализ источников литературы, посвященных современным представлениям о влиянии сахарного диабета на репродуктивное здоровье и фертильность женщин, раскрытие роли нейроэндокринных нарушений в возникновении гинекологических заболеваний и бесплодия у пациенток.
Сахарный диабет (СД) является основной патологией, ассоциированной с поражением клеток островкового аппарата поджелудочной железы, и представляет собой группу метаболических заболеваний, сопровождающихся нарушением в первую очередь углеводного и липидного обмена и объединенных по одному общему постоянному признаку – гипергликемии, которая вызвана абсолютной или относительной недостаточностью инсулина [1]. Сахарный диабет занимает 3-е место в структуре смертности и ведет к развитию тяжелых осложнений со стороны сердечно-сосудистой, нервной, мочеполовой и других систем [2]. Первые упоминания о данном заболевании были обнаружены за 1500 лет до н.э. в Древнем Египте. Древнегреческим врачом Деметриосом был введен термин «diabetes», что дословно переводится «проходить насквозь», так как в основе данного патологического состояния он рассматривал неспособность организма удерживать жидкость. Понятие «diabetes mellitus» было впервые использовано британским ученым Т. Уиллисом, который на основании повышенного содержания глюкозы в моче и крови больного выделил сахарный и несахарный (или «безвкусный») диабет [3].
Современные гистологические исследования ткани поджелудочной железы у пациентов с сахарным диабетом позволили выявить изменения ее структуры. У больных на фоне гипергликемии отмечаются уменьшение количества клеток поджелудочной железы, дистрофические изменения в бета-клетках, изменения состава и количества специфических гранул, дегрануляция инсулоцитов. Наблюдается чередование атрофичных и компенсаторно гипертрофированных островков Лангерганса–Соболева [1]. Вокруг сосудов и мелких капилляров обнаруживается отек, в сосудах – застойные явления. Макроскопически у пациентов с сахарным диабетом могут отмечаться уменьшение размеров поджелудочной железы, липоматоз и склероз. Однако во многих случаях ткань не изменена, и лишь электронная микроскопия и иммуногистохимические исследования позволяют обнаружить признаки патологического процесса. Так как данное заболевание связано с метаболическими нарушениями, то изменения обнаруживаются и в других тканях и органах-мишенях: гепатомегалия, отложение липидов в клетках печени, макроангиопатия генерализованного характера (атеросклероз сосудов почек, сетчатки, головного мозга, периферической нервной системы и др.), микроангиопатии, обусловленные пропотеванием плазмы через поврежденные участки базальной мембраны, сочетающиеся с пролиферацией эндотелия и инфильтрацией стенок сосудов иммунокомпетентными клетками. Данные изменения в сосудах способствуют развитию диабетического гломерулосклероза и нефропатии, а также утолщению базальных мембран гемокапилляров легких и сужению их просвета [4, 5]. Патологический процесс затрагивает и щитовидную железу, в которой обнаруживаются локальное или диффузное увеличение соединительно-тканных элементов, дистрофические и атрофические процессы, уменьшение количества и уплощение тироцитов, деформация их ядер, повышение вязкости коллоида, атеросклероз и кальцификация крупных кровеносных сосудов (макроангиопатия), плазматическое пропитывание сосудов микроциркуляторного русла и периваскулярный отек (микроангиопатия). Данные патоморфологические изменения свидетельствуют об угнетении функции щитовидной железы [6–8].
На сегодняшний день наблюдается тенденция увеличения числа лиц репродуктивного возраста с хроническими заболеваниями. Согласно статистическим данным сахарный диабет является одним из самых распространенных хронических заболеваний на планете. По подсчетам International Diabetes Federation во всем мире более чем у 425 млн человек зарегистрирован данный диагноз, то есть СД встречается у 1 из 11 взрослых, при этом около 70% из них находятся в трудоспособном возрасте [9]. В настоящее время отмечается увеличение числа больных сахарным диабетом: так, в 1980 году данному заболеванию были подвержены 108 млн человек во всем мире, в 2014 году – 422 млн, то есть численность пациентов возросла в 4 раза и продолжает неуклонно расти. К 2030 году ожидается рост заболеваемости до 366 млн [1]. В Глобальном докладе по диабету ВОЗ данное заболевание было отнесено к 1 из 4 приоритетных неинфекционных болезней [2]. В России на 2017 год было зарегистрировано более 8,5 млн больных, а в США, Китае, Индии и Индонезии – более 20 млн человек в каждой из стран. Сахарный диабет встречается с разной частотой у разных этнических групп: лица с белым цветом кожи в 1,5–2 раза меньше подвержены данному заболеванию, чем представители негроидной расы и народы Пиренейского полуострова [10]. СД встречается примерно у 1% женщин репродуктивного возраста до наступления беременности, а частота всех вариантов СД в период гестации составляет 3,5–4%, в некоторых странах достигая 20%, при этом на СД 1-го и 2-го типа приходится в среднем 0,7–1%, а на гестационный СД – около 3% [5]. Развитие современных методов диагностики и лечения, а также разработка профилактических мер по борьбе с осложнениями способствуют уменьшению числа беременных женщин с данным заболеванием. При этом каждый 6-й ребенок рождается от матери с хронической гипергликемией на протяжении гестационного периода, а более чем у 1 млн детей в дальнейшем наблюдается сахарный диабет 1-го типа [11]. Беременность и роды у пациенток с СД оказывают неблагоприятное влияние на течение основного заболевания, а гипергликемия приводит к нарушению роста и развития плода и сопряжена с повышенным риском возникновения акушерских осложнений. Благополучное течение беременности и родов наблюдается только у 20% женщин с СД, что свидетельствует о необходимости тщательного контроля над состоянием будущей матери акушером-гинекологом и эндокринологом [12].
Согласно общепринятой классификации выделяют следующие виды СД: СД 1-го и 2-го типа, выявленные до беременности, гестационный СД, под которым понимают любые нарушения толерантности к глюкозе, которые не соответствуют критериям манифестации. При этом СД 1-го типа составляет около 10% и распространен среди лиц молодого возраста (до 20 лет). СД 2-го типа встречается примерно в 90% случаев и раньше считался «диабетом взрослых», однако в настоящее время наблюдается увеличение заболеваемости СД 2-го типа среди детей и подростков [13, 14]. Факторами риска развития СД в период гестации являются возраст женщины старше 30–35 лет, избыточная масса тела до беременности (ИМТ более 30 кг/м2), значительный набор массы во время беременности, отягощенный семейный анамнез по СД, нарушение толерантности к глюкозе во время предыдущей беременности, перинатальная смерть, рождение детей с внутриутробными пороками развития, глюкозурия [13, 15]. Сегодня гестационный сахарный диабет рассматривается как предиктор развития СД 2-го типа и сердечно-сосудистых осложнений в дальнейшем [16]. Во многих случаях диагностика гестационного сахарного диабета основана не на клинической картине и жалобах пациентки ввиду невыраженности и неспецифичности симптомов, а на лабораторных показателях, выявляемых во время проведения скрининговых исследований. Среди различных групп населения гестационный СД остается невыявленным в 10–25% случаев. В первом триместре беременности СД обнаруживается в 2% случаев, во втором – в 6%, а в третьем – в 3%. Ежегодно в мире более 200 тыс. родов осложняются развитием гестационного СД [10, 15].
Причины, вызывающие развитие сахарного диабета, разнообразны: это и деструкция бета-клеток поджелудочной железы вследствие аутоиммунных реакций, и их генетические дефекты (мутации ядерного фактора гепатоцитов 4α, 1α, 1β, глюкокиназы, гена инсулина, митохондриальной ДНК, который проявляется наследуемым по линии матери синдромом СД и глухоты, и др.), а также хронический панкреатит, гемохроматоз поджелудочной железы, инфекции (цитомегаловирусная, вирус Коксаки В), нарушение чувствительности тканей к действию инсулина и многие другие [13, 17, 18]. Несмотря на различия этиологических факторов и патогенетических механизмов, акушерские и иные осложнения, возникающие при всех видах СД, схожи, как и причины инвалидизации и смерти пациентов.
Беременность и роды сопряжены с изменением всех видов обмена веществ, что не может не отразиться на течении основного заболевания у пациенток с СД. Потребность во всех веществах, необходимых для пластических процессов, увеличивается, что проявляется интенсификацией белкового, липидного и углеводного обменов. Глюкоза является главным энергетическим субстратом, который используется для синтетических реакций в организме плода и матери [4]. С увеличением срока гестации энергетические потребности постоянно возрастают, что требует изменения в механизмах регуляции с целью поддержания достаточного уровня глюкозы. С 12-й недели беременности начинает активно функционировать плацента, что сопровождается повышением уровня эстрогена, прогестерона, пролактина и плацентарного лактогена, а также увеличиваются синтез и секреция кортизола и соматотропина [13]. Эти гормоны оказывают контринсулярное действие и вызывают физиологическую гипергликемию у женщин за счет усиления глюконеогенеза в печени. В ответ на увеличение содержания глюкозы в крови повышается выработка инсулина, однако у беременных чувствительность клеток и тканей к действию инсулина снижена, то есть наблюдается инсулинорезистентность, которая рассматривается как адаптивный механизм, предназначенный для обеспечения плода необходимыми питательными веществами [1].
Таким образом, изменения углеводного обмена при беременности носят физиологический характер, однако имеют сходство с патогенезом СД, именно поэтому гестационный период рассматривается как диабетогенный фактор [16]. В первом триместре беременности наблюдаются повышение толерантности к глюкозе, увеличение синтеза и секреции инсулина бета-клетками, а также возрастание чувствительности тканей к действию инсулина [19]. Данные изменения вызваны снижением концентрации глюкозы в крови беременной вследствие увеличения ее утилизации плодом, а также повышения уровня эстрогенов. Во втором триместре увеличивается выработка плацентарных гормонов, которые оказывают контринсулярное действие и вызывают снижение толерантности к глюкозе. В ответ на гипергликемию возрастает выработка инсулина. Для обеспечения поступления достаточного количества глюкозы в фетоплацентарную систему развивается инсулинорезистеность, обусловленная действием прогестерона, эстрогена, пролактина и плацентарного лактогена. В третьем триместре концентрация контринсулярных гормонов постепенно снижается, а утилизация глюкозы плодом возрастает, что способствует снижению уровня глюкозы в крови беременной [12].
Необходимо отметить, что инсулин матери не проходит через плацентарный барьер к плоду. Таким образом, гипергликемия в крови матери стимулирует рост и дифференцировку клеток поджелудочной железы плода. Установлено, что при СД у женщины островки Лангерганса плода увеличены в размере, возрастает их количество в ткани поджелудочной железы, что объясняется компенсаторной гиперплазией [19]. Гипергликемия плода, развивающаяся до 10–12-й недели внутриутробного развития, когда островковый аппарат не сформирован, вызывает активацию перекисного окисления липидов (ПОЛ) под действием активных форм кислорода, продуктами которого являются малоновый диальдегид, 4-гидроксиноненал. Негативными последствиями ПОЛ являются фрагментация и разрушение липидного бислоя мембран, нарушение функции ионных каналов вследствие изменения вязкости мембран, деструкция органелл, изменение активности рецепторов и ферментных систем клеток, активация мутаций, что нарушает нормальное течение эмбриогенеза и приводит к развитию диабетической эмбриофетопатии [20]. Данные нарушения развиваются у 75% новорожденных, мать которых имела СД 1-го типа, и у 25%, если во время беременности регистрировался гестационный СД. При этом у 2/3 новорожденных возникает гипертрофический вариант, для которого характерны избыточный вес плода, лунообразное лицо, гипертрихоз, кардиомегалия, нарушение гемодинамики и гепатомегалия; у 1/3 наблюдается гипотрофический вариант – дети имеют низкий рост, малый вес при рождении, в дальнейшем наблюдается задержка физического и нервно-психического развития. Неправильная закладка органов и систем приводит к рождению ребенка с внутриутробными аномалиями развития: гидроцефалией, анэнцефалией, менингоцеле, агенезией почек, транспозицией магистральных сосудов, дефектами межпредсердной и/или межжелудочковой перегородок и др. При диабетической эмбриофетопатии смертность плода в 3–5 раз выше среднестатистической [13, 21].
Сахарный диабет представляет угрозу для жизни и здоровья женщины во время беременности. Известно, что и СД, и период гестации связаны с повышенным риском развития синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС) [13]. Нарушение реологических свойств крови проявляется гиперкоагуляцией и гиперагрегацией, которые, с одной стороны, обусловлены активацией тромбоцитарного звена, характерного для СД, а с другой – возникновение ДВС-синдрома связано со снижением влияния антикоагулянтных механизмов: антитромбина АIII и фибринолитической системы, что наблюдается в физиологических условиях во время беременности [22]. Гипергликемия у матери нарушает формирование плаценты и течение ангиогенеза. У пациенток с СД отмечается гиперплазия плаценты с формированием добавочных долей или кольцевидной плаценты, что приводит к ее преждевременному созреванию, кальцификации и старению, а следовательно, к нарушению ее функций: барьерной, транспортной, синтетической, эндокринной, газообменной, выделительной. Нарушение кровотока в системе «мать – плацента – плод» обусловлено формированием единственной a. umbilicalis, образованием артерио-артериальных анастомозов и нарушением трансформации aa.spirales [13, 21]. Следствием этого является хроническая гипоксия плода с перераспределением кровотока на ЦНС и формированием асимметричного варианта задержки внутриутробного развития. Изменения гемодинамики и нарушения формирования плаценты приводят к развитию фетоплацентарной недостаточности и невынашиванию беременности. Установлено, что у 20% пациенток фертильного возраста с СД беременность не наступает в течение 2 лет и более, что связано с дисфункцией гипоталамо-гипофизарной системы (снижением выработки ФСГ, ЛГ, тиреотропного гормона и пролактина), нарушением углеводного обмена, снижением функции щитовидной железы и развитием ожирения [7, 8, 23].
Другими частыми осложнениями у женщин с СД в период гестации являются преэклампсия и эклампсия, тяжелые формы гестозов, обострение основного заболевания с развитием прогрессирующей диабетической ретинопатии, гломерулосклероза, полинейропатии, кетоацидоза, слабость родовой деятельности, преждевременные роды, обильные кровотечения во время родов и в раннем послеродовом периоде, воспалительные заболевания мочеполовой системы, а также возможен летальный исход [24–26].
Заключение. Таким образом, можно сделать вывод, что сахарный диабет представляет собой угрозу для жизни и здоровья матери и плода. Пациентки должны быть информированы о необходимости проведения прегравидарной подготовки, которая заключается в направлении на консультацию эндокринолога для решения вопроса о возможности вынашивания беременности, стабилизации уровня гликемии и уточнения осложнений СД, неоднократном комплексном обследовании и госпитализации в случае наступления беременности, что позволит снизить риск развития осложнений и перинатальной смерти.