Псориатический артрит (ПсА) - хроническое воспалительное заболевание позвоночника, суставов и энтезисов, ассоциированное с кожным псориазом [1]. При несвоевременном выявлении и нерациональной терапии заболевания при ПсА возможно прогрессирующее поражение суставов и снижение качества жизни больных. На сегодняшний день выбор эффективного и безопасного препарата для лечения ПсА представляет собой сложную, но перспективную задачу [2]. Консервативное лечение ПсА включает применение местных и системных глюкокортикоидов (ГК), нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), а также базисных противовоспалительных препаратов (БПВП) и препаратов из группы «малых молекул» (ГИБП) [3]. За последние годы использование таргетных препаратов представляет наиболее перспективное направление в терапии ПсА [3].
Цель исследования: изучение и сравнение безопасности, краткосрочных и долгосрочных эффектов лекарственных препаратов, используемых при псориатическом артрите (ПсА), на базе российской и зарубежной медицинской литературы.
В литературном обзоре проведен анализ российской и зарубежной научной литературы, посвященной лечению ПсА. Проведена работа с изучением данных различных клинических испытаний, анализ наиболее актуальных проблем терапии данного заболевания.
Метотрексат (МТ). Второй по частоте назначения (после НПВП) препарат при ПсА, относящийся к антиметаболитам фолиевой кислоты. Метотрексат подавляет синтез и репарацию ДНК и РНК, клеточный митоз, обладает невысокой специфичностью, за счет чего оказывает цитотоксическое и тератогенное действие. Метотрексат лидирует среди других БПВП в качестве средства монотерапии, а также в комбинации с НПВП и ГИБП, и является средством выбора в 39% случаев, однако эффективность метотрексата в отношении замедления прогрессирования ПсА не была подтверждена клиническими испытаниями [4]. Метотрексат способствует уменьшению боли и утреней скованности, а также развитию вторичной резистентности у больных, принимающих ГИБП [4]. По данным пятилетнего европейского исследования MIPA (Methotrexate In Psoriatic Arthritis), МТ определен как препарат, не влияющий на скорость рентгенологического прогрессирования [5]. Было проведено и сравнение эффективности МТ в комбинации с инфликсимабом (ИНФ) у 115 больных ПсА в течение 16 недель. В данном исследовании ответ по ACR20/50/70 при использовании комбинации данных препаратов был достигнут у 86.3/72.5/49% против 66.7/39.6/18.8% в группе МТ соответственно [6]. К числу распространенных нежелательных реакций (НР) при приеме МТ относятся: нефропатия, нейропатия, токсическое поражение печени, костного мозга (миелосупрессия), фиброз легких [6].
Сульфасалазин (СУЛЬФ). Препарат действует за счет избирательного накопления в соединительной ткани с последующим высвобождением активного метаболита [7]. Эффективность сульфасалазина была подробно изучена в двойном плацебоконтролируемом исследовании длительностью 8 недель, согласно результатам которого монотерапия в группе СУЛЬФ приводила к уменьшению выраженности дактилита, энтезита, болевого синдрома [7]. Нежелательные реакции при приеме СУЛЬФ возникают примерно у 30% больных: диспепсические явления (являются обратимыми и исчезают после отмены препарата), головная боль, повышение уровня трансаминаз, головокружение [7].
Циклоспорин (ЦС). Иммунодепрессант, действующий за счет подавления фактора роста и дифференцировки Т-лимфоцитов, а также уменьшающий продукцию ИЛ-2. По данным рандомизированного клинического исследования (2012), прием ЦС в дозе 3 мг/кг/сут. эффективнее НПВП и ПЛ в отношении артрита и спондилита [8]. Еще одно клиническое испытание проводилось для сравнения эффективности ЦС в сочетании с адалимумабом (АДА). Результаты исследования показали, что положительный ответ по критериям PSARC в группе ЦС достиг 65% против 85 и 95% во 2 и 3 группах соответственно. Ответ по критерию ACR50 был достигнут в 36/69/87% соответственно, что позволяет считать ЦС наиболее эффективным в комбинации с ГИБП [9]. Для циклоспорина характерен ряд серьезных нежелательных реакций. Наиболее значимыми отмечают гепато- и нефротоксичность, неврологические нарушения, нефрогенную гипертензию, плоскоклеточный рак кожи [9].
Лефлуномид (ЛЕФ). Один из ведущих БПВП в терапии ПсА, подавляющий фермент дегидро-оротат-дегидрогеназу [10]. В отличие от ЦС и МТ, лефлуномид не имеет цитотоксического компонента, но менее эффективен в отношении псориаза кожи [10]. В 2013 году было проведено мультицентровое исследование безопасности и эффективности ЛЕФ на протяжении 24 недель у 514 пациентов. Терапия ЛЕФ привела к уменьшению выраженности дактилита, утренней скованности, боли в вовлеченных суставах и ониходистрофии (ответ по PSARC получен у 80% больных, через полгода - у 86% больных) [11]. Прием ЛЕФ уже к концу 1-го месяца способствует уменьшению ЧБС и ЧПС, и этот эффект сохраняется в течение 6 месяцев [11]. На фоне лечения у 82.8% больных зафиксированы достоверные улучшения по ВАШ, у 66.8% больных полностью разрешились явления дактилита [11]. ЛЕФ превзошел МТ по улучшению качества жизни, ЧБС при приеме ЛЕФ уменьшилось с 25 до 7, индекс PASI – с 12.7 до 5.5 баллов [12]. Для ЛЕФ характерна хорошая переносимость [12]. НР развиваются, как правило, в первые 3 месяца терапии и носят преходящий характер: диспепсия, алопеция, повышение уровня печеночных ферментов, кожный зуд, артериальная гипертензия [12].
ГИБП. В настоящее время при ПсА находит всё большее распространение таргетная терапия. ГИБП могут быть использованы в качестве фармакотерапии первой линии при поражении позвоночника, синовите, энтезите, дактилите, тяжелом бляшечном и инверсном псориазе и псориатической ониходистрофии [13]. Терапию препаратами данной группы следует рассматривать, если лечение БПВП не привело к улучшению/стабилизации процесса в течение 3-6 месяцев или привело к развитию серьезных НР, а также если не была достигнута минимальная активность заболевания [13].
Этанерцепт (ЭТЦ). Препарат представляет собой рекомбинантные гуманизированные антитела к фактору некроза опухоли-альфа [14]. В 2014 году было проведено двойное слепое плацебоконтролируемое исследование эффектов и безопасности ЭТЦ у 170 пациентов. Согласно полученным результатам, по критериям PSARC улучшение составило 84% в группе этанерцепта, PASI - 62%, ответ ACR20 был получен у 64% пациентов [14]. Улучшение по PASI 50/75 было достигнуто у 42% в группе ЭТЦ (плацебо – 0%), улучшение HAQ через 3 месяца – 64.2% в группе ЭТЦ и 9.9% в группе плацебо. Была доказана способность ЭТЦ задерживать деструкцию суставов и рентгенологическое прогрессирование, улучшать функциональную активность суставов [15]. Этанерцепт – препарат с относительно хорошей переносимостью. Среди НР выделяют постинъекционные реакции (20%), боль в груди, депрессию, оппортунистические инфекции, редко – кардиоваскулярные осложнения, базальноклеточную карциному [15].
Инфликсимаб (ИНФ). Препарат из группы моноклональных антител к фактору некроза опухоли-альфа. Инфликсимаб часто используется в сочетании с МТ [16]. Безопасность и эффекты ИНФ в отношении дактилита и энтезопатий были изучены в двойном плацебоконтролируемом исследовании у 200 пациентов с ПсА. Через 3 месяца улучшение по критериям PSARC было достигнуто у 77% в группе ИНФ (плацебо - 27%), ответ по ACR20 получен у 58% в группе ИНФ (плацебо - 11%). Авторы отмечают способность ИНФ сохранять качество жизни пациентов и их физическую активность – через 4 месяца терапии ИНФ ответ по ACR20 отмечен у 65% больных (в группе плацебо – 0%). Индекс PSARC к концу исследования в группе ИНФ составил 75% [17].
Голимумаб (ГЛМ). Еще один препарат, представленный моноклональными антителами к ФНОа. Эффективность ГЛМ изучалась в сравнительных дозах 50 и 100 мг. По результатам исследования, в группах 50 и 100 мг ответ ACR20 к 14-й неделе был получен у 51 и 41% больных соответственно (плацебо - 9%). Также отмечался положительный ответ по индексам ACR50 и ACR70 [18]. На фоне терапии ГЛМ многие пациенты отмечали заметное уменьшение симптомов энтезита, улучшение качества жизни. Однако НР при приеме ГЛМ нередки и развиваются более чем у 60% больных (плацебо - 59%). Наиболее частыми из них являются оппортунистические инфекции (у 9%), диспепсия, повышение уровня печеночных трансаминаз [18].
Цертолизумаба пэгол (ЦЗП). Представляет собой модифицированный фрагмент-Fab-9 человеческих антител к ФНОа. В отличие от других мАТ, не содержит Fc-фрагмент, поэтому не обладает цитотоксичностью [19]. Эффекты данного препарата были изучены у 409 больных, получающих ЦЗП 400 мг 1 раз в месяц или ЦЗП 200 мг 2 раза в месяц. К концу 12-й недели исследования ответ по ACR20 составил 52 и 58% соответственно. Улучшение при приеме ЦЗП наступало уже на первой неделе. Положительный ответ по критериям PSARC на 24-й неделе был несколько выше в группе с меньшей дозировкой ЦЗП – 79 и 77% соответственно. Авторами были отмечены уменьшение проявлений энтезита, дактилита, ониходистрофии в обеих группах больных. Среди НР при приеме ЦЗП наиболее характерны диспепсия (3,6%), головная боль (3,6%), инфекции дыхательных путей (7,8%) [19].
Адалимумаб (АДА). Представляет собой гуманизированные мАТ против ФНОа. АДА обладает клинической эффективностью и способность задерживать рентгенологическую прогрессию при псориатическом артрите [20]. Согласно исследованию, проведенному в 2013 году, АДА демонстрирует хорошую эффективность и относительно низкую частоту развития НР вне зависимости от того, получал ли больной ранее БПВП. К концу лечения длительностью 48 недель у 151 пациента ответ по индексу ACR50/70 был зафиксирован в 44 и 30% случаев соответственно [20]. По результатам исследования, максимальный ответ по заданному критерию отмечался через полтора года от начала терапии [20]. Для АДА характерны следующие НР: оппортунистические инфекции (в 21,5%), назофарингит (17,4%), синусит (10,7%) [21].
Устекинумаб (УСТ). Препарат представлен полностью гуманизированными мАТ (IgG1K) против ИЛ12 и ИЛ23 [22]. УСТ - пример успешной таргетной терапии мАТ путем уменьшения экспрессии цитокинов в коже и синовии [22]. Было проведено двойное слепое рандомизированное плацебоконтролируемое перекрестное исследование, в котором пациенты первой группы (n=76) получали УСТ 63 мг, вторая группа (n=70) получала ПЛ. К концу 12-й недели ответ ACR20 составил 42.1 и 14.3% соответственно, в первой группе более чем у 50% больных зафиксировано улучшение не только суставных, но и кожных проявлений [23]. В 2013 году было проведено другое плацебоконтролируемое испытание, в котором приняли участие три группы больных с ПсА: первая группа (n=205) получала препарат в дозе 45 мг, вторая группа (n=204) - 90 мг, третья (n=206) - плацебо. К 24-й неделе ответ по ACR20 был получен у 42.4/49.5/22.8% пациентов соответственно [24]. По данным российского исследования (2015), у большинства больных ответ на терапию УСТ сохранялся через 52 нед. [24]. Наиболее частыми НР являются фарингиты, синуситы, лимфопения, головная боль, повышение уровня печеночных трансаминаз и головокружение [24].
Апремиласт (АПМ). Низкомолекулярный ГИБП, подавляющий экспрессию ФДЭ4 – фермента, расщепляющего цАМФ [25]. Эффективность и безопасность данного препарата была изучена в исследовании PALACE у 500 больных с псориатическим артритом [25]. Первая группа получала апремиласт в суточной дозе 60 мг, вторая – 40 мг, третья группа получала ПЛ. Через 4 месяца ответ по ACR20 был достигнут у 40/31% и 19% пациентов соответственно. Авторы отмечают отсутствие зарегистрированных оппортунистических инфекций [25]. В целом, по данным Мазурова В.И. (2018), для апремиласта характерно благоприятно соотношение «риск/польза» при долгосрочном применении [26].
Секукинумаб (СКМ). Высокоселективный препарат, представленный гуманизированными мАТ IgGlk против ИЛ17-А [27]. Эффекты СКМ были изучены в исследованиях ERASURE и FIXTURE [27]. В ERASURE через 3 месяца от начала терапии ответ PASI75 был получен у 81,6/71,6/4,5% исследуемых в группах СКМ по 300/150 мг либо ПЛ. В исследовании FIXTURE PASI75 был получен у 77,1/67/44/4,9% пациентов в группах СКМ 300 и 150 мг, ЭТЦ и ПЛ, а PASI90 - в 54,2/41,9/20,7/1,5% соответственно. В обоих исследованиях отмечались значимое снижение зуда и улучшение качества жизни. Наиболее высокая эффективность в группах СКМ отмечалась у тех, кто ранее получал ингибиторы ФНОа [28]. По результатам исследования FUTURE (2014), включавшего 606 пациентов, авторы характеризуют СКМ как препарат, способствующий значительной положительной динамике дактилитов, энтезитов и DAS28, замедлению рентгенологической прогрессии [28].
Иксекизумаб (ИЗМ). Препарат представлен гуманизированными мАТ к ИЛ-17А. Зависимость клинических эффектов от доз ИЗМ оценивалась в рамках II фазы клинического исследования у 142 пациентов, получавших ИЗМ по 75 и 150 мг. Через 12 недель ответ PASI75 был получен у 82.8/82.1% пациентов, ответ PASI100 наблюдался у 39.3/37.3% больных соответственно [29]. Эффективность и безопасность ИЗМ в сравнении с адалимумабом оценивались в РПКИ III фазы. По результатам испытания, эффективность ИЗМ 80 мг 1 раз в месяц и АДА оказалась сопоставимой: ответ АСR20 был получен у 57.9/57.4% больных [29].
Бродалумаб (БДМ). Препарат представляет гуманизированные мАТ против ИЛ17А. В исследовании III фазы AMAGINE1-3 более 1800 пациентов получали БДМ в дозе 70, 140, 210 или 280 мг подкожно или ПЛ [30]. Через 3 месяца ответ PASI75 составил 45/85.9/86.3/76% в группах БДМ и всего 16% в группе ПЛ. В группах БДМ 140 и 210 мг ответ PASI составил 38 и 62% соответственно. Ответ по ACR20 в группах БДМ 140 и 280 мг составил 37 и 39% против 18% ПЛ, ACR50 – 14/14/4% соответственно. Через 24 недели ACR20 в группах БДМ увеличилось до 51 и 64%. Во время исследования у 3% пациентов была зарегистрирована нейтропения 3 степени, которая разрешилась после отмены препарата [30].
Абатацепт (АБЦ). АБЦ показывает умеренную эффективность в отношении блокады костимуляции [31]. Эффективность АБЦ 10 мг/кг была изучена в рамках РКИ в 2011 г. в течение 6 месяцев. По результатам исследования, ответ по критериям ACR в группе АБЦ был достигнут у 48% в сравнении с 19% в группе ПЛ. Также были отмечены улучшение качества жизни и функционального статуса, уменьшение эрозий, синовита и остеита по данным МРТ [31]. В настоящее время АБЦ часто становится препаратом выбора в случае развития эритродермии на фоне приема инфликсимаба, а также при сохранении торпидного течения заболевания на фоне лечения БПВП в течение 3-6 месяцев [31].
Тофацинитиб (ТОФА). Эффект большинства цитокинов опосредован группой ферментов янус-киназ JAK [32]. ТОФА достоверно снижает резорбцию костной ткани и прогрессирование структурных изменений при ПсА [32]. В исследовании OPAL Broaden длительностью 12 месяцев 422 пациента с активным ПсА были рандомизированы в 2 группы ТОФА 5 или 10 мг 2 раза в день; АДА 40 мг или ПЛ. К 12-й неделе ответ ACR20 отмечался у 50/61/52/33% пациентов соответственно. Ответ PASI75 и улучшение по индексу HAQ-DI в группе ТОФА был статистически значимо выше, чем в группе плацебо [32]. Через 12 мес. частота ACR50 составила 45/48/41 в группах ТОФА 5/10 мг и АДА, ACR70 – 23/31/39% соответственно. К концу исследования была отмечена положительная динамика энтезита и дактилита, улучшение качества жизни в обеих группах ТОФА. Рентгенологические данные у 91-98% больных в группах ТОФА соответствовали критериям отсутствия прогрессирования [32]. Частота НР при применении ТОФА сопоставима с адалимумабом. К наиболее часто встречающимся относят: инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит, головную боль, повышение уровня трансаминаз. В настоящее время ТОФА одобрен для лечения пациентов с бляшечным псориазом и ПсА с неэффективностью терапии синтетическими БПВП [32].
Выводы. В настоящее время при тяжелом течении ПсА БПВП рекомендованы как препараты первой линии. Вместе с тем, согласно рекомендациям Группы по изучению и оценке псориаза и ПсА (GRAPPA) от 2015 г., использование БПВП не рекомендуется при энтезитах (в связи с их неэффективностью). Стандартом для оценки эффективности новых ГИБП при ПсА признаны ингибиторы ФНОа – данные препараты подавляют воспаление в суставах и замедляют рентгенологическое прогрессирование. Также высокую эффективность при ПсА по сравнению с ингибиторами ФНОа демонстрируют ингибиторы ИЛ - УСТ, СКМ и ИЗМ. В перспективе рассматривается возможность использования ингибиторов ИЛ в качестве средств первой линии при ПсА для предупреждения необратимых костных изменений.