Глаукома является одной из наиболее актуальных и трудно решаемых проблем в офтальмологии. При этом в России она занимает одно из первых мест среди причин критического снижения зрения и слепоты. По данным ВОЗ, в мире число страдающих глаукомой составляет более 105 млн человек, чуть больше 5,2 млн из них имеют низкое зрение обоих глаз, что составляет около 13,5% от всех случаев очень низкого зрения в мире. По данным многих авторов, глаукому часто определяют как нейродегенерацию с множеством факторов, которая характеризуется быстрой, необратимо прогрессирующей оптиконейропатией, значительной потерей полей зрения и быстрой гибелью ганглиозных клеток сетчатки (ГКС) [1; 2]. Во многих крупных многоцентровых исследованиях было показано, что снижение внутриглазного давления (ВГД) часто не предотвращает глаукомную оптиконейропатию, что свидетельствует о необходимости исследования и разработки новых препаратов, оказывающих нейропротекторное действие на перипапиллярные нервные волокна и ГКС [3; 4].
У пациентов с глаукомой различают 4 разные степени изменения аксонов: 1) погибшие окончательно (безвозвратно); 2) с острой фазой разрушения; 3) с начальными дистрофическими изменениями, которые являются обратимыми при устранении причины; 4) неизмененные аксоны. Препараты, оказывающие нейропротективное действие, как правило, уменьшают дистрофические изменения в третьей группе аксонов, защищают их структуру, улучшают трофику и микроциркуляцию тканей, а также стабилизируют реологию крови [5].
Среди нейропротекторов выделяют препараты как прямого, так и непрямого механизма действия.
Нейропротекторы прямого механизма действия
Данная группа препаратов оказывает протективное действие на ганглиозные клетки и перипапиллярные волокна, а также существенно снижает активность факторов, оказывающих влияние на ишемический каскад, снижает риски развития губительной ишемии и спровоцированное ею увеличение концентрации продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ). Различают первичные и вторичные нейропротекторы прямого механизма действия.
Первичные нейропротекторы
Первичные нейропротекторы влияют на прерывание ишемического каскада на первой стадии. К ним относятся вещества, блокирующие NMDA-рецепторы и антагонисты потенциалзависимых каналов кальция (нифедипин, дилтиазем, цереброкаст) [1; 5-7]. Главным пусковым моментом некротической гибели нейронов при глаукоме является глутаматная эксайтотоксичность. Возникает она при превышении количества внеклеточного глутамата, который влияет на клеточные рецепторы и NMDA-рецепторы. Значительная часть исследований посвящена изучению применения антагонистов NMDA-рецепторов в качестве лекарств с механизмом прямой нейропротекции.
Ярким представителем этой группы антагонистов является мемантин, блокирующий кальциевые каналы и улучшающий передачу нервного импульса, замедляющий глутаматергическую нейротрансмиссию и значительное прогрессирование нейродегенеративных процессов. В процессе клинического исследования мемантина была доказана его эффективность, выражавшаяся в снижении прогрессирования данных периметрии, но до определенного уровня. Дальнейшее увеличение дозировки данного препарата не привело к ожидаемым авторами результатам и не имело статистически значимых данных в сравнении с группой пациентов, принимавших плацебо [8]. Таким образом, можно предположить, что применение нейропротекторов с разными механизмами воздействия, вероятно, дадут более высокие результаты, чем те, которые были получены при применении только мемантина.
Также к антагонистам NMDA-рецепторов относится бис-(7)-такрин. При экспериментальном исследовании бис-(7)-такрина на животных было выявлено его протекторное действие на глутамат-индуцированные изменения ганглиозных клеток сетчатки в эксперименте, возможно, через эффекты препарата за счёт анти-NMDA рецепторов. Полученные данные свидетельствуют о возможности применения бис-(7)-такрина для лечения различных ишемических, травматических ретинопатий, включая глаукомный процесс [9]. Флупиртин, рилузол, декстрометорфан, лубелузол, амантадин, элипродил также относятся к данной группе нейропротекторов, однако исследований об эффективности их применения при глаукоме не было опубликовано до настоящего времени [1].
Еще одним препаратом с первичным механизмом нейропротекции является глицин. Данный препарат обладает выраженным антиоксидантным и антитоксическим эффектом за счет связывания токсических продуктов, образующихся в процессе ишемии, регулирует деятельность NMDA-рецепторов. Научные и клинические исследования глицина выявили его высокую эффективность, надежность и абсолютную безопасность. Седативный эффект, как незначительный побочный эффект, выявлен нечасто. Глицин в дозировке 300 мг в сутки оказывает антитоксический и неплохой ноотропный эффекты. Препарат в суточной дозировке 600 мг в день активно применяется в терапии ишемических поражений и может использоваться при лечении глаукомных изменений [5].
Вторичные нейропротекторы
Не только активизация глутамат-кальциевой токсичности приводит к образованию свободных радикалов, но и оксидативная активность, особенно работа сетчатки, где есть высокий уровень метаболизма. При нарушении антиоксидантных механизмов происходит необратимое токсическое поражение сетчатки, что выражается в повреждении молекул белка и нуклеиновых кислот. Эффект вторичных нейропротекторов направлен на прерывание поздних механизмов гибели нейронов.
К вторичным нейропротекторам относятся антиоксиданты (токоферол, эмоксипин, рексод, гистохром, танакан, мексидол), антиглаукомные препараты с нейпротекторным действием (бетаксалол, латанопрост, бриминодин), пептидные биорегуляторы (ретиналамин, кортексин) и нейропептиды (семакс) [10; 11].
К антиоксидантам с нейпротекторными свойствами относится Рексод, который является ферментом антиоксидантного комплекса супероксиддисмутазы. Данный препарат предотвращает истончение нервных волокон и гибель ганглиозных клеток, а также нормализует метаболические и гидродинамические процессы [12].
Егоров Е.А. с соавторами (2011) комплексно исследовали эффективность мексидола в терапии глаукомы. По результатам клинических исследований были выявлены значительные положительные терапевтические эффекты мексидола. Применение мексидола привело к повышению максимально корригированной остроты зрения, электрофизиологических и периметрических показателей у пациентов со всеми стадиями глаукомы. Препарат обладает мембранопротекторным, антигипоксическим, ноотропным и антиоксидантным эффектами и может применяться в комплексной терапии глаукомной оптической нейропатии [13].
Применение гистохрома, как этапа синусотрабекулэктомии при первичной открытоугольной глаукоме и в послеоперационном периоде совместно с магнитотерапией, приводит к значительному повышению эффективности комплексного лечения, с достоверным улучшением зрения и стабилизацией патологического процесса [6; 10; 11]. Гистохром и эмоксипин [14; 15] также оказывают положительное влияние на зрительные функции у пациентов с глаукомной оптической нейропатией за счет значительной антиоксидантной активности.
В состав препарата Танакан входит экстракт сырья растительного гинкго билоба. Танакан – это 24% флавоноидных соединений, а также 6% терпеновых лактонов (гинкголиды А, В, С, J), билобалида. В ходе исследования показано, что нейропротекторное действие препарат оказывает на ганглиозные клетки сетчатки после воссоздания гипоксии in vitro и in vivo [16]. Несколько авторов доказали, что применение экстракта гингко билоба, как нейропротекторной терапии, очень важно, особенно при открытоугольной глаукоме [17; 18].
Большие перспективы в терапии оптической нейропатии, вызванной глаукомой, получили пептидные биорегуляторы. В качестве нейропротекторной терапии в офтальмологии широко используют Ретиналамин и Кортексин. В ходе клинических исследований пациентов с глаукомой авторы установили, что применение ретиналамина улучшает объективную остроту центрального зрения, уменьшает количество и глубину скотом, активизирует работу мюллеровских клеток, увеличивает среднюю толщину нервных волокон сетчатки [19-22]. Применение препарата «Кортексин» приводит к улучшению остроты зрения и периметрических показателей у больных ПОУГ. В литературе описана комплексная методика лечения глаукомы на ранних стадиях c использованием данного препарата в сочетании с транскраниальной магнитотерапией, дающая значительный положительный эффект [22].
В качестве нейропептида в офтальмологии применяется препарат «Семакс». Семакс – аналог фрагмента адренокортикотропного гормона – АКТГ47 (метионил-глутамил-гистидил-фениланамин-пропил-глицил-пролил), полностью лишенный гормональной активности. Активность препарата обусловлена снижением Са-глутаматной эксайтотоксичности и антиоксидантным действием [23]. В клиническом исследовании «Семакса» авторами отмечались положительные изменения в структуре нервных волокон роговицы и уменьшение уровня клеток Лангерганса от исходного в 2 раза, что подтверждает высокую нейротрофическую активность данного препарата [24].
Нейропротекторы непрямого механизма действия
Нейропротекторы непрямого действия влияют на патофизиологические механизмы, оказывая защитное действие за счет устранения ангиоспазма, снижения перфузионного давления, уменьшения атеросклероза сосудов, нормализации артериального давления.
Н.И. Курышева с соавторами (2014) в своей работе, исследуя индуцированный окислительным процессом гемолиз эритроцитов, установили антиоксидантную эффективность аналогов простагландинов. Латанопрост, травопрост и биматопрост ингибировали гемолиз эритроцитов, степень которого оценивалась по концентрации гемоглобина в среде инкубации. Наиболее высокую антиоксидантную активность показал травопрост (17%) [25].
Турецкие ученые установили влияние ксантиноксидазы на появление активных перекисных кислородных соединений, которые приводят к гипоксии клеток сетчатки. Авторами доказано, что в ходе исследования препараты группы простагландинов, такие как латанопрост и травопрост, быстро уменьшали работу ксантиноксидазы в эксперименте в сравнении с контрольной группой, где выраженная безвозвратная гибель клеток во всех слоях сетчатки проявлялась значительно больше [26]. При исследовании стимуляции лимфооттока было доказано, что латанопрост (аналог простагландина PGF2α) более чем в 4 раза увеличивает лимфоотток от глаза. По результатам данного эксперимента авторы пришли к выводу, что простагландины значительно влияют на лимфодренажные функции и должны активно применяться при лечении пациентов с глаукомой для снижения ВГД [27].
Много представленных исследований посвящено изучению нейропротекторного эффекта бримонидина на патологическое состояние глазного яблока. Бримонидин ‒ это селективный агонист α2-адренергических рецепторов, однако сейчас он чаще используется для пациентов с глаукомой с целью эффективного снижения ВГД. Бримонидин качественно ингибирует аденилатциклазу, что эффективно снижает уровни циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) и активизирует отток через трабекулярную сеть, за счет выраженного расслабления всех мышц ресничного пояска, в результате снижается образование водянистой влаги. Благодаря повышенной тропности к меланину бримонидин способствует накоплению его в хориоретинальном комплексе, радужной оболочке и цилиарном теле в клинически значимых концентрациях [28]. В условиях значительной ишемии активация α2-адренорецепторов и ГКС стимулирует выработку главного фактора роста фибробластов, а также регуляторов безвозвратной гибели таких белков, как Bcl-2 и Bcl-xL, что приводит к активации сигнальных путей (PI3K/AKT и ERK), которые участвуют в пролиферации и её регуляции, а также активном росте и эффективном выживании клеток. При применении бримонидина возникает блокада кальциевых и эффективная активация каналов калия, что способствует уменьшению клинически значимого выброса глутамата и функциональному изменению NMDA-рецепторов. Таким образом, бримонидин – это избирательный агонист α2-адренергических рецепторов, он качественно повышает метаболизм в клетках сетчатки и стимулирует рост нейронов, а также предотвращает безвозвратную гибель ГКС и повышает их выживаемость, что приводит к снижению уровня глутамата [29; 30]. В крупном клиническом исследовании состояния пациентов с нормотензивной глаукомой за 4 года было выявлено, что данный препарат эффективно препятствует уменьшению полей зрения на периферии, в большей степени при сравнении его эффекта с тимололом [30].
A. Martinez с соавторами (2011) установили, что ингибиторы карбоангидразы при местном применении усиливают кровоток в глазничной артерии [30].
Избирательный бета-блокатор бетаксолол при его местном применении вызывает нейропротекторное действие, что, в свою очередь, обеспечивает защиту ГКС и нейронов от глутаматной эксайтотоксичности и ишемического повреждения. Клинический эффект достигается за счёт блокировки потенциал-зависимых каналов натрия и кальция, при этом уменьшая приток ионов в сетчатку [31].
Блокаторы каналов кальция (БКК) эффективно повышают устойчивость клеток сетчатки к ишемическому воздействию и расширяют сосуды. При накоплении большого количества внеклеточного глутамата происходит раздражение NMDA-рецепторов, что активирует приток ионов кальция в клетки сетчатки и вызывает их гибель. Препараты данной группы обычно назначаются пациентам при глаукоме нормального давления, имеющим вазоспазм. Однако перед назначением блокаторов кальциевых каналов требуется консультация кардиолога [5].
Препараты группы БКК очень часто применяются в практике кардиологов и неврологов. Их выраженное нейропротекторное действие (бетоптик С, норваск, амлодипин, верапамил и др.) связано с тем, что они объединяют в себе свойства механизмов прямого и непрямого действия нейропротекции. Нейропротекторы с механизмом прямого действия работают за счёт блокады кальциевых каналов мембраны нервных клеток, что уменьшает вход ионов в терминали аксона и препятствует выбросу нейромедиатора глутамата в синапс. Механизм непрямого нейропротекторного действия происходит за счёт усиления блокады каналов кальция соматической мембраны клеток стенки сосудов. З.Ф. Веселовская с соавторами (2011) в своей работе показали, что БКК обладают хорошими нейропротекторными свойствами за счет управления выбросом ионов Са2+ через ионные высокопороговые каналы соматической мембраны и терминали аксона, при этом они создают барьер для развития нейротоксического повреждения клеток ганглия в условиях ишемии [32].
Среди наиболее перспективных направлений в консервативном нейропротекторном лечении глаукомы также упоминается терапия, направленная на иммуномодуляцию и использование стволовых клеток, как новое современное направление. В эксперименте показано, что введение в полость стекловидного тела мезенхимальных стволовых клеток статистически значимо увеличило выживаемость аксонов ганглионарных клеток сетчатки, кроме того, оказывало влияние на уменьшение объема их безвозвратной потери при моделировании экспериментальной глаукомы [32].
Большинство авторов считают эффективным использование гипотензивных препаратов с нейропротекторным эффектом. Медикаментозная терапия глаукомы должна включать в себя не только местную гипотензивную терапию, но и нейропротекторную терапию (при условии снижения внутриглазного давления до его целевого значения).
Заключение
В настоящее время все больше специалистов придерживаются мнения, что при лечении глаукомы необходим комплексный подход, включающий как гипотензивную, так и нейропротекторную терапию. Не существует универсального препарата и четких рекомендаций по использованию нейропротекторной терапии при различных стадиях и формах глаукомы. По мнению многих авторов, такое лечение должно включать комбинацию препаратов с различным механизмом действия. Исследования в области нейропротекторного лечения при глаукоме остаются актуальной проблемой и продолжаются по сей день.