Известно, что поведение женщины в период беременности часто характеризуется необычностью. Факт когнитивного дефицита при беременности общеизвестен и подтверждается самими женщинами [1]. Существует множество исследований, изучающих когнитивные расстройства в послеродовом периоде. Однако нарушение когнитивных функций в период беременности изучено недостаточно. Отсутствие наблюдения за беременными женщинами с когнитивными расстройствами может повлечь за собой ряд проблем и в послеродовом периоде. К когнитивным функциям относятся: память, праксис, чтение, письмо, восприятие [1].

Согласно исследованиям, более 80% беременных предъявляют жалобы на повышенную забывчивость, из них 38% отмечают ее как единственную. Затруднения с чтением были характерны для более чем половины исследуемых женщин, испытывающих жалобы в целом. Среди жалоб отмечались также замешательство, дезориентация и пониженная концентрация внимания [2].

Во время беременности происходят значительные гормональные колебания эстрогена и прогестерона [3]. Половые гормоны, в первую очередь, выполняют протекторную функцию, подготавливая головной мозг и организм женщины к будущему материнству, когда все внимание должно быть сфокусировано на потребностях новорожденного. В ряде случаев возникают дезадаптивные реакции, проявляющиеся эмоциональными и когнитивными нарушениями [4].

Гипертензивные расстройства являются частыми и серьезными осложнениями беременности. Частота артериальной гипертензии (АГ) среди беременных в РФ составляет от 5% до 30 %. Также по данным Министерства здравоохранения Российской Федерации гипертензивные осложнения во время беременности занимают 4-е место в списке материнской смертности [5]. В настоящее время выделяют несколько форм артериальной гипертензии (АГ): хроническую АГ (ХАГ), гестационную АГ (ГАГ), преэклампсию (ПЭ). К тяжелым осложнениям преэклампсии относятся: эклампсия, HELLP-синдром, отслойка плаценты, полиорганная недостаточность, антенатальная гибель плода. Преэклампсия относится к неотложным, опасным состояниям и является одной из причин перинатальной и материнской смертности [6, 7]. Критериями постановки диагноза «преэклампсия» служат артериальная гипертензия, установленная после 20 недель беременности, и значительная протеинурия [7].

Неврологические последствия преэклампсии и эклампсии, помимо прочих, включают в себя и когнитивные расстройства [8]. Имеются подтвержденные данные, что в поддержании функций холинергических нейронов переднего мозга, организации процессов когнитивных функций участвуют нейротрофические факторы [8, 9].

К эндогенным нейропротективным факторам относят нейротрофины. Это уникальное семейство полипептидных ростовых факторов, которые играют важную роль в функционировании нервной системы, участвуя в процессах развития, выживания и гибели нейронов, а также в механизмах нейрональной пластичности. Один из главных и более изученных представителей этого семейства – мозговой нейротрофический фактор (Brain-Derived Neurotrophic Factor – BDNF) – считается одним из ключевых медиаторов выживания и восстановления нейронов [10].

Множество исследований когнитивного статуса беременных женщин не дали ясного представления о данной проблеме, которая до сих пор является актуальной темой для дальнейшего изучения [11].

В экспериментальных работах выявлено, что степень когнитивных нарушений напрямую зависит от процессинга мозгового нейротрофического фактора (Brain-derived neurotrophic factor, BDNF), который участвует в репаративных процессах нервной системы после воздействия различных повреждающих факторов [12, 13].

Цель исследования. Оценка психоэмоционального статуса и мозгового нейротрофического фактора у беременных женщин с гипертензивными расстройствами.

Материалы и методы исследования. Исследование проведено в соответствии с Хельсинкской декларацией Всемирной медицинской ассоциации «Этические принципы проведения научных медицинских исследований с участием человека». Форма информированного согласия и протокол исследования после экспертной оценки были одобрены локальным этическим комитетом Пермского государственного медицинского университета имени академика Е.А. Вагнера. В исследовании приняли участие 88 беременных женщин в сроке гестации от 22 до 42 недель, из них 77 женщин были с клинически верифицированным диагнозом гипертензивных расстройств [14, 15]; все пациентки проходили стационарное лечение на базе родильного дома ГКБ имени М.А.Тверье г. Перми. Контрольную группу составили 11 беременных относительно здоровых женщин в сроке гестации от 22 до 42 недель. В группу контроля вошли 11 небеременных относительно здоровых женщин. Возраст беременных пациенток варьировал от 18 до 37 лет (средний возраст – 28 лет), возраст небеременных женщин составил от 22 до 42 лет (средний возраст – 33 года). Всем пациенткам проводились общеклиническое, неврологическое, инструментальное, лабораторные исследования. Клиническое обследование включало в себя сбор жалоб, анамнеза, оценку гинекологического и неврологического статусов. Состояние когнитивных функций оценивали при помощи нейропсихологических тестов и шкал: шкалы депрессии Бека (BDI), опросника CES-D (Center for Epidemiologic Studies Depression Scale), теста Ч.Д. Спилбергера и Ю.Л. Ханина для оценки реактивной и личностной тревожности, краткой шкалы оценки психического статуса (MMSE – Mini Mental State Examination). Лабораторные исследования включали в себя определение биохимических маркеров крови, коагулограмму, общий анализ крови, общий анализ мочи. BDNF в сыворотке крови определяли методом ИФА по стандартной методике, использовались реактивы SEA11Hu ELISA Kit for Brain Derived Neurotrophic Factor (USA). Статистическая обработка результатов проводилась при помощи пакета прикладных программ Medcalc, Excel® 2016 MSO (© Microsoft, 2016) с использованием описательной статистики. При оценке статистической достоверности различий (р) использовался признак – сравнение средних (M) и стандартное отклонение с помощью параметрических критериев – двухвыборочный t-критерий Стьюдента (гомоскедастический при равенстве дисперсий, гетероскедастический при их неравенстве). Анализ зависимостей осуществлялся с помощью рангового коэффициента корреляции (r) Спирмена. При p<0,05 различия считались достоверными. В тексте и таблицах полученные на выборках средние и относительные величины были представлены (с целью распространения выводов на генеральные совокупности) в виде доверительных интервалов: средние величины – M ± 2m, относительные величины – % ± 2m (на 100 ± 2m).

Результаты исследования и их обсуждение

Проведено исследование гинекологического, акушерского анамнеза, истории родов и экстрагенитальной патологии. В группе с гипертензивными расстройствами чаще встречаются: эрозия шейки матки – 29 (37,7±10,8), хронический эндометрит – 22 (28,6±10,1), хотя значимых статистических различий между группами нет. Доля первородящих в основной группе составила 66%, в группе сравнения – 27%. Также получены статистически значимые различия между группами по способу родоразрешения и сроку гестации. Так, в группе с гипертензивными расстройствами средний срок гестации составил 35 недель, в группе сравнения – 38 недель (p=0,0004). Частота оперативного родоразрешения путем кесарева сечения в группе с гипертензивными расстройствами значительно выше, чем в группе сравнения (табл. 1).

Таблица 1

Особенности течения беременности и родов сравниваемых групп

*Примечание: – различия между группами значимы при p<0,05.

Анамнестические данные беременных по экстрагенитальной патологии показали статистически значимые различия по анемии у женщин выделенных групп (табл. 2).

Таблица 2

Частота экстрагенитальной патологии в сравниваемых группах

*Примечание: – выявлены статистически значимые различия распределения показателей между группами (p<0,05).

Среди жалоб пациенток с гипертензивными расстройствами наиболее часто встречались: на головную боль – у 31 женщины (40,3%), рвоту – в 11 случаях (14,3%), слабость – у 3 человек (3,9%).

При статистическом анализе акушерского анамнеза получены статистически значимые различия по показателям кровопотери, сроку гестации, методу родоразрешения. В группе с гипертензивными расстройствами частота кесарева сечения значительно выше, чем в группе здоровых беременных (p=0,0206).

Когнитивные функции в группе контроля были достаточно высокими по сравнению с группой беременных с гипертензивными расстройствами и здоровыми беременными. Детальный анализ результатов тестирования в группах с гипертензивными расстройствами позволил выявить следующие изменения (табл. 3).

Таблица 3

Частота выявления тревоги, депрессии, когнитивных нарушений и их корреляция с нейротрофическим фактором

Примечание: *достоверный результат относительно группы контроля.

Из таблицы видно, что в группе с гипертензивными нарушениями когнитивные функции были значительно снижены. Тестирование беременных с гипертензивными расстройствами при помощи шкалы MMSE выявило статистически значимое снижение когнитивных функций (р=0,0000) по сравнению с группой небеременных женщин. Исследование мозгового нейротрофического фактора (BDNF) выявило его повышение в группе с гипертензивными расстройствами, которое составило 12,51±3,59 нг/мл (p=0,0007 по отношению к группе здоровых – 5,27±1,78 нг/мл, р=0,0029 по отношению к группе контроля). При исследовании психометрического статуса в группах сравнения выявлены следующие данные: средний балл по тесту Спилбергера–Ханина в группе с гипертензивными расстройствами констатировал средний уровень реактивной (35,58±4,38) и средний уровень личностной (35,22±3,97) тревожности, не отличающийся при этом от уровня здоровых и группы контроля (р=0,5155).

При проведении внутригруппового анализа группа беременных с гипертензивными расстройствами распределена по типу: БХАГ – беременные с хронической АГ; БГАГ – беременные с гестационной АГ; БПЭ – беременные с преэклампсией; БХС – беременные с HELLP-синдромом. В таблице 4 представлено сопоставление показателей психометрического статуса при различных гипертензивных расстройствах. В группе с HELLP-синдромом нарушение когнитивных функций по MMSE было более выражено и составило 15,00±13,15, что соответствует деменции умеренной степени. В группах с ГАГ и ПЭ когнитивные нарушения соответствуют деменции легкой степени. В группе с ХАГ когнитивные нарушения отмечены как преддементные. С целью выявления наличия депрессии использовались шкалы Бека и CES-D, статистически значимых изменений во всех группах не выявлено. По шкале самооценки памяти нарушений когнитивных функций во всех группах не выявлено. У пациенток с ХАГ, ПЭ с помощью теста Спилберга–Ханина тревожность была определена как умеренная.

В группах с преэклампсией и HELLP-синдромом уровень BDNF был наиболее высоким и составил 14,83±4,79 нг/мл (p=0,0017 по отношению к группе контроля) и 25,92±13,58 нг/мл (p=0,0374 по отношению к группе контроля).

Таблица 4

Частота выявления тревоги, депрессии, когнитивных нарушений и их корреляция с нейротрофическим фактором при различных гипертензивных расстройствах

Примечание: * достоверный результат относительно группы контроля.

Нами прослежена зависимость мозгового нейротрофического фактора от выраженности гипертензивных осложнений. Статистический анализ данных с помощью анализа кривой операционной характеристики приемника (ROC) позволил определить, что содержание сывороточного BDNF выше 11,1 нг/мл прогнозирует высокий риск развития тяжелых осложнений преэклампсии, таких как HELLP-синдром (норма 1–5 нг/мл). На основании полученных данных был разработан «Способ прогнозирования риска развития тяжелых осложнений преэклампсии», защищенный патентом Российской Федерации [16]. Таким образом, впервые проведено исследование количественного содержания нейротрофинов сыворотки крови беременных женщин и определена их корреляция с развитием акушерских осложнений, связанных с гипертензивными расстройствами.

Для оценки влияния различных факторов на когнитивные функции пациентов с гипертензивными расстройствами проведен корреляционный анализ. Показатели краткой оценочной шкалы психического статуса имели прямую линейную зависимость от количества баллов теста реактивной (r=0,794, p=0,0000) и личностной тревожности (r=0,879, p=0,0000). Корреляционной связи между степенью когнитивных нарушений при беременности с гипертензивными нарушениями и мозговым нейротрофическим фактором не выявлено.

Заключение

При прогрессировании тяжелой преэклампсии и HELLP-синдрома в организме происходят патологические изменения в виде полиорганной недостаточности, которая часто осложняется в дальнейшем преждевременной отслойкой нормально расположенной плаценты (ПОНРП), синдромом диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС). Количество мозгового нейротрофического фактора в нашем исследовании коррелирует с возрастающей степенью тяжести гипертензивных нарушений (таких как гестационная артериальная гипертензия, умеренная и тяжелая преэклампсия, HELLP-синдром). Также изучен вопрос корреляции тяжести гипертензивных осложнений при беременности с количественным содержанием BDNF сыворотки крови. При тяжелых осложнениях гипертензивных расстройств, таких как тяжелая преэклампсия, HELLP-синдром, преждевременная отслойка плаценты, выявлено статистически значимое повышение BDNF в сыворотке крови, что, в свою очередь, является диагностическим маркером этих состояний.

В патогенезе тяжелых осложнений беременности, таких как преэклампсия и HELLP-синдром, как правило, ведущую роль играют эндотелиальная дисфункция и повышение содержания мозгового нейротрофического фактора в сыворотке крови.

В эмбриональном периоде мозговой нейротрофический фактор, как и другие представители семейства, отвечает за дифференцировку, рост и выживание нейронов. В нервной системе BDNF обеспечивает процессы нейропластичности и восстановления нейронов в условиях патологии. Также мозговой нейротрофический фактор является одним из маркеров проявлений эндотелиальной дисфункции. В различных литературных данных обсуждались клинические и лабораторные проявления преэклампсии и HELLP-синдрома, которые в ряде работ авторами связываются с мозговой дисфункцией на фоне имеющейся эндотелиопатии. К сожалению, в настоящее время отсутствуют диагностически достоверные лабораторные показатели нарушения функции работы головного мозга как важнейшего звена в патогенезе преэклампсии. На наш взгляд, мозговой нейротрофический фактор, определенный в сыворотке периферической крови, является одним из лабораторных показателей, позволяющим спрогнозировать возможные клинические проявления преэклампсии и HELLP-синдрома и достоверно определять степень тяжести этих осложнений. Эти данные, впервые полученные нами, коррелируют с акушерскими осложнениями.

Учитывая полученные результаты, мы считаем, что при помощи данного теста будет возможность прогнозировать такие тяжелые осложнения преэклампсии, как HELLP-синдром, отслойка плаценты.

Выводы. Когнитивные функции у женщин с неосложненным течением беременности и родов сохранены в полном объеме. У беременных с гипертензивными расстройствами когнитивные функции достоверно снижены.

Выраженность когнитивных нарушений у беременных с гипертензивными расстройствами коррелирует со степенью реактивной и личностной тревожности.

Степень и выраженность когнитивных нарушений не определяется количественным содержанием мозгового нейротрофического фактора в сыворотке крови.

При тяжелых осложнениях гипертензивных расстройств выявлено достоверное повышение нейротрофического фактора (BDNF) в сыворотке крови, что, в свою очередь, является диагностическим маркером этих состояний.