Во всем мире рак молочной железы (РМЖ) остается лидирующим заболеванием среди злокачественных опухолей у женщин. Так, его распространенность в России выросла с 341,5 в 2009 году до 489,6 на 100000 населения в 2019 году. В России в 2019 г. взято на учет 73 366 больных РМЖ с впервые в жизни установленным диагнозом [1].
Наружное протезирование органа, а также психотерапия не устраняет многочисленных проблем оперированных женщин, поэтому реконструкция железы после радикального лечения остается эффективным направлением реабилитации этой категории онкологических больных. Возможность восстановления груди после хирургического лечения рака с психологической и эстетической точки зрения является крайне важной [2]. В США растет число женщин старше 45 лет, которые настаивают на одномоментной реконструкции молочной железы при хирургическом лечении рака [3]. Несомненно, эндопротезирование является одной из самых популярных методик реконструкции, однако число осложнений, развивающихся в послеоперационном периоде, согласно систематическому обзору обобщенных данных, достигает 45% [4; 5]. В особенности это касается женщин, перенесших адъювантное лучевое лечение. Перечень типичных осложнений достаточно широк: формирование капсулярной контрактуры [6; 7], серома с последующим инфицированием, а также несостоятельность кожного чехла, проявляющаяся в виде частичных либо полных некрозов покровной ткани с последующей экструзией имплантата, парциальные некрозы кожно-жирового лоскута [8-10].
Определенный интерес в связи с этим представляет изучение особенностей функциональной организации отдельных компонентов иммунной системы и их роли в формировании итога проводимого хирургического лечения РМЖ [11]. Не вызывает сомнения, что гуморальные факторы врожденного и адаптивного иммунитета принимают самое активное участие в формировании ответной реакции организма как на хирургическую травму, так и на наличие инородного тела в тканях [12-14], причем различное соотношение активности отдельных компонентов иммунной системы, динамика реализации их функций может либо способствовать благоприятному исходу проводимого лечения, либо участвовать в развитии осложнений [15; 16]. Поэтому представляет интерес изучение количественных и функциональных особенностей гуморального иммунитета и цитокинового статуса, отражающих интенсивность воспалительной реакции, развитие регенеративных или деструктивных явлений при проведении алломаммопластических операций с применением имплантов из различных материалов у больных РМЖ. Учитывая роль некоторых иммунологических факторов в развитии такого осложнения, как капсулярная контрактура, они могут быть прогностически значимыми. Кроме того, сравнительный анализ иммунных и воспалительных реакций на имплантацию силиконового текстурированного или полиуретанового эндопротеза представляется важным для оценки противоопухолевого потенциала ткани, после проведенной операции.
Цель исследования. Выявить особенности локального гуморального иммунитета в раннем послеоперационном периоде при осуществлении реконструктивных операций различными типами имплантатов у больных раком молочной железы.
Материал и методы исследования. Под наблюдением находились 56 больных РМЖ I - IIb стадии (T1N0M0 - T2N1M0) в возрасте 32-68 лет, средний возраст 42,9±1,98 года. У всех больных наблюдалась моноцентрическая узловая форма рака молочной железы. В 2017-2019 гг. пациенткам была проведена кожесохраняющая мастэктомия с аксиллярной лимфодиссекцией II уровня и одномоментной реконструкцией имплантатом. В 30 наблюдениях были установлены текстурированные имплантаты (ТИ), в 16 случаях использованы имплантаты с полиуретановым покрытием (ПУИ). Оперативное лечение проводилось с сохранением тонкой перегородки из жировой ткани между полостью после кожесохраняющей мастэктомии и полостью после аксиллярной лимфодиссекции. Эти полости не сообщались между собой и были раздельно дренированы; из них получали раневую и аксиллярную жидкость, которые были материалом для исследования. На 1, 3-4 и 7-е сутки после операции в них проводили определение цитокинов ИЛ-1β, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8, ИФН-γ, ФНО-α, иммуноглобулинов IgG, IgA, sIgA, IgM, IgE и циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) методом ИФА с тест-системами «Вектор-Бест» (Новосибирск).
Статистическую обработку полученных результатов осуществляли с помощью программы STATISTICA 13 (StatSoftInc., США). Учитывая ненормальное распределение полученных данных, результаты представили в виде медианы (Me) и интерквартильного размаха – 25-го и 75-го процентилей (Ме [LQ; UQ]). Достоверность отличий между выборками определяли с использованием непараметрического критерия Манна–Уитни и считали значимой при p<0,05.
Результаты исследования и их обсуждение
Были определены некоторые особенности цитокинового статуса и показателей гуморального иммунитета в раневом отделяемом в зависимости от типа импланта в динамике послеоперационного периода. На рис. 1 и 2 представлена динамика уровней цитокинов, иммуноглобулинов и ЦИК в раневой жидкости больных с ПУИ и ТИ соответственно.
При использовании ПУИ в раневом отделяемом на 3-4-е сутки после операции по сравнению с 1-ми сутками выявлено увеличение концентрации ИЛ-1β в 16 раз (р=0,012) с последующим снижением к 7-м суткам, хотя она и оставалась выше на 216% (р=0,021) (рис. 1А). Концентрация ИЛ-6, увеличившись на 20% (р=0,046) на 3-4-е сутки, несколько снижалась, но оставалась выше значений, наблюдавшихся на 1-е сутки после операции, на 15%, р=0,048 (рис. 1А), а содержание ФНО-α повышалось на 48% (р=0,038) и оставалось в этих пределах и к 7-м суткам (рис. 1Б).
Рис. 1. Динамика концентрации цитокинов и факторов гуморального иммунитета в раневом отделяемом при использовании ПУИ, * - р≤0,05
Концентрация противовоспалительных цитокинов имела разнонаправленную динамику по сравнению с 1-ми сутками после операции. Так, если содержание ИЛ-4 снижалось на 76% (р=0,034) на 3-4-е сутки с последующим увеличением до исходных значений к 7-м суткам (рис. 1Б), то концентрация ИЛ-10 повышалась на 70% (р=0,036), далее несколько снижалась, но оставалась выше исходных значений на 60%, р=0,039 (рис. 1А).
В раневом отделяемом при имплантации ПУИ отмечается относительно небольшое, хотя и статистически значимое, увеличение концентрации хемокина ИЛ-8, содержание которого постепенно увеличивалось на 20% (р=0,045) на 3-4-е сутки до 27% (р=0,043) на 7-е сутки, что может выступать одним из важных факторов привлечения в полость вокруг имплантата иммунокомпетентных клеток.
Следует обратить внимание на тот факт, что концентрация цитокинов, участвующих в активации Т-лимфоцитов (ИНФ-γ, ИЛ-2), статистически значимо снижалась по сравнению с исходным уровнем к 3-4-м и 7-м суткам наблюдения, соответственно на 59% (р=0,038) и 67% (р=0,034), 45% (р=0,039) и 60% (р=0,035) (рис. 1Б).
При исследовании показателей гуморального иммунитета в раневом отделяемом выявлено, что содержание sIgA и IgM выраженно снижалось на 3-4-е сутки после вмешательства на 70% (р=0,031) и 49% (р=0,039) с последующим некоторым увеличением данных показателей, но оставалось ниже исходных значений, соответственно на 62% (р=0,034) и 29% (р=0,039). При этом концентрация IgE характеризовалась постоянным увеличением на 33% (р=0,039) и 123% (р=0,019) в рассматриваемые сроки наблюдения, а уровень ЦИК снижался на 48% (р=0,035) и 86% (р=0,025) на 3-4-е и 7-е сутки соответственно (рис. 1В).
При использовании ТИ статистически достоверным оказалось снижение концентрации ИЛ-6 на 43% (р=0,036) и 41% (р=0,039) на 3-4-е и 7-е сутки наблюдения (рис. 2А), а содержание ИЛ-2 снижалось на 27% (р=0,045) с последующим увеличением на 44% (р=0,037) по сравнению с 1-ми сутками (рис. 2Б). Отмечено выраженное увеличение концентрации ИНФ-γ на 118% (р=0,018) и 158% (р=0,012), соответственно на 3-4-е и 7-е сутки после оперативного вмешательства (рис. 2Б).
Статистически значимые отличия в содержании параметров гуморального иммунитета в раневом отделяемом из полости с ТИ выявлены только в отношении sIgA, концентрация которого снижалась на 60% (р=0,033) и 68% (р=0,029) на 3-4-е и 7-е сутки наблюдения, а также снижение на 39% (р=0,039) содержания ЦИК на 7-е сутки (рис. 2В).
Таким образом, проведенные исследования позволили выявить некоторые особенности локального цитокинового статуса и параметров гуморального иммунитета в зависимости от типа используемого имплантата. Обобщенные результаты представлены в таблице, где приведены только статистически значимые показатели и из которой видно, что уровень ЦИК является единственным показателем, снижающимся в раневой жидкости при использовании как ПУИ, так и ТИ.
Рис. 2. Динамика концентрации цитокинов и параметров гуморального иммунитета в раневом отделяемом при использовании ТИ, * - р≤0,05
Имплантация ТИ характеризуется локальным повышением уровней ИЛ-2 и ИФН-γ, при имплантации ПУИ их содержание, напротив, снижается, что предполагает снижение противоопухолевого потенциала микроокружения. Повышение локальных уровней провоспалительных цитокинов (ИЛ-1β, ФНО-α) после имплантации ПУИ говорит о сохраняющихся в очаге вмешательства воспалительных явлениях, снижение уровня ИЛ-6 при имплантации ТИ имеет противоположное значение. Следует отметить, что уровень IgE оказался повышенным в этот срок наблюдения при имплантации как ТИ, так и ПУИ, однако динамика нарастания этого показателя оказалась более выражена при использовании ПУИ.
Сравнение локальных иммунологических показателей при применении имплантов двух видов через 7 дней после операции
|
Виды имплантов |
Динамика показателей на 7-е сутки после операции |
|
|
снижение |
повышение |
|
|
TИ |
IL-6, ЦИК |
IgE, IL-2, IFN-γ |
|
ПУИ |
IL-2, IFN-γ, sIgA, IgM, ЦИК |
IgE, IL-1β, TNF-α |
В целом в отношении локального иммунитета больных с различными типами имплантов ТИ выглядят более благоприятно по сравнению с ПУИ. Наличие ПУИ в тканях по крайней мере, на 7-е сутки после операции, поддерживает более высокий уровень воспалительных реакций, что с учетом ростостимулирующей и проангиогенной роли провоспалительных цитокинов в дальнейшем может представлять потенциальную опасность для местного рецидивирования. Однако для подобных заключений необходимо отдельное, вероятно, многоцентровое исследование.
В единичном наблюдении развития контрактуры после имплантации ПУИ этому предшествовало возрастание на 7-е сутки после операции уровня ИЛ-2, отмеченное как в аксиллярной, так и особенно в раневой жидкости на фоне снижения всех остальных исследованных цитокинов. В крови наблюдалось только нарастание уровня ИЛ-8 при снижении уровней других провоспалительных цитокинов: ИЛ-6 и ФНО-α. Отмечалось нарастание уровня IgЕ в обеих исследованных биологических жидкостях больной с впоследствии развившейся контрактурой, причем изменение именно этого показателя, наряду с ИЛ-2, носило наиболее выраженный характер, возрастая в аксиллярной жидкости в 10 раз (34,0 нг/мл против 3,3 нг/мл в норме, р=0,00081), а в раневой – почти в 4 раза (35,7 нг/мл против 9,4 нг/мл, р=0,00513). Снижение уровней IgМ и ЦИК говорит о том, что перспектива развития осложнения не связана с воспалением, которое оказалось не более выраженным, чем у больных без последующих контрактур. Нарастание уровня IgЕ свидетельствует о том, что развитию контрактуры в данном случае способствовало не воспаление, а аллергический компонент иммунной реакции.
Выводы
1. Формирование капсульной контрактуры происходит с участием аллергического компонента, о чем говорит 10-кратное повышение содержания IgE в аксиллярной жидкости и 5-кратное - в раневом отделяемом вокруг имплантатов.
2. Через 7 дней после операции отмечен более сохранный местный противоопухолевый гуморальный и цитокиновый иммунитет при применении текстурированного импланта по сравнению с полиуретановым: более низкие уровни цитокинов ИЛ-1β (р=0,034), ИЛ-6 (р=0,015), ИЛ-8 (р=0,041), ИЛ-10 (р=0,037) при более высоких уровнях ИЛ-2 (р=0,01) и ИФН-γ (р=0,017).