Исследуемые группы были сопоставимы как по характеристикам общесоматического фона, так и по параметрам онкологического процесса.

Лечение больных группы сравнения проводилось в соответствии с общепринятыми принципами, подразумевавшими неоадьювантную лекарственную или лучевую терапию с последующим оперативным лечением в различные сроки от обращения пациенток в лечебное учреждение. В большинстве случаев первым и единственным методом неоадьювантного лечения была химиотерапия (58 больных – 67,5% случаев). У 10 пациенток (11,6%) этот метод лечения дополнялся гормональными препаратами, а в 2 случаях (2,3%) – и местной лучевой терапией. Комбинированная химио- и лучевая терапия была проведена у 8 больных (9,3%), изолированное лечение гормональными препаратами – еще у 8 пациенток (9,3%). В дальнейшем все пациентки группы сравнения были подвергнуты оперативному лечению в различные сроки от момента обращения в стационар, значения которых варьировали от 2,1 до 87,3 месяца, составив в среднем 20,1±15,9 месяца. Наиболее частым оперативным вмешательством, практиковавшимся в группе сравнения, была мастэктомия по Patey, проведенная 64 пациенткам (73,6%), на втором и третьем местах по частоте были различные варианты санитарных ампутаций (15 больных – 18,1%) и мастэктомий по Холстеду (2 – 2,3%) соответственно. Различные варианты адъювантной терапии были проведены в подавляющем большинстве случаев – у 65 больных из 86 (75,6%).

Комплекс лечебных мероприятий, практиковавшихся в группе сравнения, соответствовал общепринятым, подразумевавшим неоадъювантную терапию в качестве up-front методики. В дальнейшем на основе сведений об отдаленных результатах такого лечения была проанализирована связь между рядом клинических, патоморфологических и иммуногистохимических характеристик, с одной стороны, и общей трехлетней выживаемостью – с другой. Однофакторному анализу подверглись ряд клинических, патогистологических и иммуногистохимических характеристик, после чего 14 параметров, обладавших наибольшими коэффициентами корреляции, были отобраны для проведения RОС-анализа с целью выявления пороговых значений. В таблице 2 суммированы результаты проведенного однофакторного анализа прогностически значимых детерминант с указанием общей выживаемости различных подгрупп пациенток, сформированных в соответствии с выявленными cut-off критериями, а также приведены соответствующие критерии значимости.

Таблица 2

Однофакторный анализ предикторов риска развития неблагоприятного исхода у женщин с распадающимся раком молочной железы в группе сравнения

* – лимфатический узел

В дальнейшем все выявленные факторы были включены в многофакторный регрессионный анализ, позволивший выделить ряд параметров, обладавших наибольшим прогностическим весом: статус лимфатических узлов N3, отрицательный гормональный статус, значения Ki67 более 15% и наличие висцеральных метастазов. Ранжирование округленных прогностических коэффициентов, рассчитанных с помощью уравнения логарифмированного коэффициента правдоподобия, привело к разделению упомянутых параметров на «большие» и «малые» факторы риска, имеющие связь с прогнозом заболевания (табл. 3).

Таблица 3

Прогностическая карта с выделением «больших» и «малых» факторов риска неблагоприятного прогноза

Исходя из приведенных данных наибольшее значение округленного прогностического коэффициента имели статус лимфатических узлов N3, отрицательный гормональный статус опухоли и Ki67 более 15%, что позволило отнести указанные параметры к «большим» факторам риска неблагоприятного прогноза. Наличие висцеральных метастазов и возраст женщины младше 55 лет характеризовались меньшими значениями округленного прогностического коэффициента. На основании приведенных балльных значений был разработан индекс риска неблагоприятного течения заболевания у пациенток с распадающимся РМЖ, согласно которому все больные были стратифицированы на три подгруппы:

– высокого риска (сумма баллов >11). В группе сравнения таких больных было 49, общая трехлетняя выживаемость составила 46,9±4,5%;

– среднего риска (сумма баллов от 5 до 10). Показатель ОВ в этой подгруппе, состоявшей из 21 пациентки, был 66,5±7,4%;

– низкого риска (<5 баллов). Данная подгруппа (16 пациенток) характеризовалась наилучшим показателем трехлетней общей выживаемости – 81,2±6,6%. Различия ОВ между выделенными подгруппами были статистически достоверны (критерий χ2 Пирсона 6,7, двусторонняя асимптотическая значимость 0,036).

Приведенные данные свидетельствуют о том, что подобное разделение является обоснованным.

Описанное разделение было применено в основной группе с целью выделения подгруппы пациенток высокого риска, нуждавшихся в более активной хирургической тактике, направленной на максимально раннее снижение общей опухолевой нагрузки оперативным путем. На рисунке 2 приведена последовательность мероприятий, практиковавшаяся в основной группе, состоявшей из 90 больных с распадающимся раком молочной железы.

Рис. 2. Лечебный алгоритм, применявшийся в основной группе

В соответствии с предложенным индексом, все пациентки основной группы были подразделены следующим образом.

Подгруппа высокого риска (51 больная – 56,7%), в которой в качестве первичного лечебного мероприятия было избрано оперативное вмешательство. Этому контингенту больных, как правило, выполнялись обширные резекции с иссечением существенных площадей кожных покровов, требовавшие выполнения послабляющих разрезов с целью закрытия образовавшихся дефектов кожных покровов. Каждой из 51 больной в послеоперационном периоде проводилась адъювантная химио- или гормонотерапия, а также комбинации указанных методик. С учетом времени, необходимого для предоперационного стадирования опухоли и проведения иммуногистохимического анализа, оперативные вмешательства пациенткам указанной подгруппы выполнялись в кратчайшие сроки – в пределах 2 недель от обращения в стационар.

В подгруппе среднего риска, состоявшей из 29 пациенток (32,2%), в качестве up-front терапии осуществлялась лекарственная или лучевая терапия по сокращенной программе с дальнейшим оперативным лечением независимо от эффекта неоадъювантного лечения. В дальнейшем пациентки, у которых не было зафиксировано ответа на стартовую терапию, получали в обязательном порядке послеоперационную адъювантную лекарственную терапию.

Больные в подгруппе низкого риска неблагоприятного течения рака молочной железы (10 пациенток – 11,1%) получали лечение в соответствии с общепринятыми принципами, аналогичными практиковавшимся в группе сравнения.

Анализ основной и группы сравнения согласно описываемому распределению продемонстрировал отсутствие статистически значимой разницы, иными словами, средний риск неблагоприятного течения в обеих группа был примерно одинаков (критерий χ2 Пирсона 2,62, двусторонняя асимптотическая значимость 0,27).

Исходя из разработанного алгоритма специфическое дооперационное лечение проводилось в подгруппах среднего и низкого риска (39 – 43,3% больных основной группы). Сравнение структуры и длительности дооперационных мероприятий с аналогичными в группе сравнения продемонстрировало статистически значимую разницу в характере выбранного неоадъювантного лечения за счет относительного преобладания в основной группе комбинированных способов неоадъювантной терапии – химио- + гормонотерапии (критерий χ2 Пирсона 12,3, р=0,015). Подобные, более жесткие схемы обусловлены уменьшенными сроками дооперационной терапии и стремлением провести более раннее оперативное вмешательство в подгруппе больных среднего риска. Итоговая продолжительность предоперационного лечения составляла от 1,1 до 30,4 месяца, составив в среднем 7,1±6,0 месяца. Упомянутая разница в длительности предоперационного лечения в сравниваемых группах составила 13,0 месяца (95%-ный ДИ для разницы средних 9,4–16,6) в пользу основной группы.

Все пациенты основной группы были прооперированы в различные сроки после обращения в стационар: после предоперационного обследования (группа высокого риска), предоперационного лечения по сокращенной (больные среднего риска) и стандартной программам (пациентки низкого риска). Сравнительный анализ структуры выполненных оперативных вмешательств продемонстрировал несколько большее количество санитарных резекционных вмешательств в группе сравнения: 15 (17,4%) против 9 (10%) в основной группе. Впрочем, величина указанных различий не достигала статистически значимых значений (критерий χ2 Пирсона 3,84, р=0,28). Различия имелись также в частоте назначения послеоперационной терапии (92,2% в основной против 75,6% группы сравнения, критерий χ2 Пирсона 9,1, р=0,003). При сохранении приблизительно равных пропорций химио- и гормонотерапии комбинированное лечение в основной группе практиковалось чаще (отношение рисков 4,85, 95%-ный ДИ 1,87–12,56 в пользу основной группы).

Результаты исследования и их обсуждение. Эффективность разработанного алгоритма оценивалась исходя из сравнения общей и бессобытийной трехлетней выживаемости в группе сравнения и основной группы, а также частоты и структуры послеоперационных осложнений.

Неосложненный послеоперационный период имел место у 79 (87,7%) больных основной и 82 (95,3%) пациентов группы сравнения. В остальных случаях зафиксированы различные (чаще всего раневые) осложнения, связанные с проведением обширных резекционных вмешательств. Летальный исход в раннем послеоперационном периоде был зафиксирован у одной пациентки основной группы в результате развития тяжелой послеоперационной пневмонии с явлениями сепсиса на фоне метастатического поражения легких. Структура отклонений от нормального течения послеоперационного периода представлена в таблице 4.

Таблица 4

Послеоперационные осложнения в сравниваемых группах

Таким образом, частота раневых осложнений в основной группе в среднем превышала аналогичный показатель в группе сравнения. Впрочем, статистически значимого уровня данные различия не достигали (критерий χ2 Пирсона 3,23, p=0,072).

Сравнительная характеристика временны́х параметров, зафиксированных в исследуемых группах (средних длительности наблюдения, выживания, в том числе бессобытийного, а также общей и бессобытийной трехлетней выживаемости) приведена в таблице 5.

Таблица 5

Результаты наблюдения за пациентками сравниваемых групп

Исходя из полученных результатов средняя длительность наблюдения существенным образом не отличалась в сравниваемых группах: 39,2 и 36,3 месяца в группе сравнения и основной соответственно. Также статистически значимых отличий не было выявлено при сравнении частоты событий – 9,3 против 13,3% (критерий χ2 Пирсона 5,48, р=0,91) – и бессобытийной выживаемости, составившей 69,3% и 68,9% в группах сравнения и основной соответственно (p=0,17). Напротив, общая трехлетняя выживаемость в основной группе, равно как и продолжительность выживания, значимо превышали аналогичные показатели группы сравнения (рис. 3 и 4).

Рис. 3. Общая трехлетняя выживаемость в сравниваемых группах (p=0,015)

Рис. 4. Бессобытийная трехлетняя выживаемость в сравниваемых группах (p=0,174)

Таким образом, применение разработанного алгоритма позволило увеличить общую выживаемость среди пациенток основной группы без существенного влияния на остальные показатели результативности лечения. Безусловно, итоговая разница в показателях трехлетней выживаемости невелика, однако с учетом особенностей изучаемого контингента больных распадающимся раком молочной железы III и IV стадий подобные отличия имеют значение. Дальнейшая работа в данном направлении может способствовать улучшению результатов лечения пациенток с поздними стадиями рака молочной железы.

Выводы

1. Частота применения лекарственной противоопухолевой терапии, как и средняя ее продолжительность, значительно меньше за счет применения комбинированных схем и стремления осуществить раннее оперативное вмешательство.

2. Применение хирургического метода в комплексном лечении распадающегося РМЖ позволило провести «условно радикальное» лечение 152 (86,37%) больных, что дало возможность провести послеоперационное лечение в полном объеме.

3. Применение указанного алгоритма не оказывает влияния на частоту рецидивов и прогрессирования заболевания, однако способствует росту общей трехлетней выживаемости.

4. Отсутствие изменений в бессобытийной выживаемости при наличии достоверной разницы в ОВ можно объяснить снижением общей онкологической нагрузки в результате практики более ранних оперативных вмешательств; при этом какого-либо патогенетического воздействия на звенья патологического процесса не оказывается, ввиду чего частота рецидивов и прогрессирования сохраняется на прежнем уровне.