Венозные тромбоэмболические осложнения (ВТЭО) фиксируются у 4–20% пациентов со злокачественными новообразованиями (ЗНО) и входят в число ведущих причин смерти у данной категории больных [1, 2, 3]. Факторы риска ВТЭО разнообразны [4, 5, 6]: связанные с онкологическим заболеванием: первичная локализация рака (поджелудочная железа, головной мозг, желудок, почки, легкие, лимфома, миелома); метастатическая стадия; связанные с особенностями пациента: возраст более 40 лет; ожирение; постельный режим длительностью более трех суток; тромбоз глубоких вен (ТГВ) или тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) в анамнезе; сердечная, дыхательная недостаточность; беременность и ближайший послеродовый период; прием контрацептивов [7]; сдавление вен извне (опухолью, гематомой и др.); варикозная болезнь вен нижних конечностей; фибриноген >4 г/л; Д-димер >0,5 мкг/мл; тромбоцитоз>350×109/л; лейкоцитоз>11×109/л; гемоглобин <100 г/л; использование средств, стимулирующих эритропоэз; обусловленные лечением: операция продолжительностью более 30 минут; химиотерапия; лучевая терапия; установка центрального или периферического венозного катетера; экзогенная/заместительная гормональная терапия, прием тамоксифена/ралоксифена, антиангиогенных препаратов.

Провоспалительные цитокины, раковый прокоагулянт, тканевой фактор и другие вещества, продуцируемые клетками опухоли, провоцируют перманентное состояние гиперкоагуляции у пациентов с ЗНО [8, 9]. Однако необходимо также учитывать и повышенный риск кровотечений у пациентов с объемным опухолевым образованием с наличием очагов распада в случае расположения процесса в области головы и шеи, опасность аррозивного кровотечения, вероятность значительной кровопотери во время операции, высокую вероятность образования стрессовых язв [10].

Диагностика ВТЭО

Выявление ВТЭО основано преимущественно на клинических симптомах, однако они могут быть случайной находкой во время проведения визуализирующих исследований (например, ПЭТ-КТ). При этом тактика терапии бессимптомных ВТЭО не отличается от тактики терапии симптомных, что связано с высокой частотой рецидивов тромбозов [11].

Инструментальная диагностика

Пациентам рекомендуется выполнять УЗИ сосудов бассейна нижней полой вены до любого оперативного вмешательства (как по поводу онкологического процесса, так и при других показаниях) для выявления бессимптомных венозных тромбозов. Дополнительно у тех пациентов, которым не проводились в достаточном объеме профилактические мероприятия до вмешательства, необходимо выполнить обследование в ближайший период после операции перед активизацией [4].

Лабораторная диагностика

Уровень Д-димера принято считать чувствительным маркером тромбообразования: его снижение расценивается как признак эффективности антитромботической терапии, в то время как повышение при использовании антикоагулянтов или через 1 месяц после прекращения их применения является показанием для продления или возобновления антикоагулянтной терапии [4]. Но следует помнить, что наряду с высокой чувствительностью тест на Д-димер имеет низкую специфичность, повышение Д-димера может быть связано с самим фактом наличия онкологического заболевания и, в некоторых случаях, с его прогрессированием [9, 12, 13].

Лечение ВТЭО

Острый эпизод ВТЭО

Лечение подтвержденного эпизода острого ВТЭО рекомендуется начинать с назначения низкомолекулярных гепаринов (НМГ), нефракционированного гепарина (НФГ) или фондапаринукса (табл. 1). Такая тактика предпочтительнее терапии антагонистами витамина К (АВК) с учетом установленного в клинических исследованиях снижения частоты эпизодов ВТЭО [14, 15]. Тем не менее, повышенный риск кровотечения не является противопоказанием для назначения антикоагулянтов.

Таблица 1

Антикоагулянты, рекомендуемые для лечения острого эпизода ВТЭО [4, 16]

При назначении НФГ активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) должно увеличиться в 2–2,5 раза от исходного уровня, затем следует продолжить лечение или с использованием НМГ (более предпочтительный вариант), причем через месяц дозу НМГ следует уменьшить до 75% от первоначальной, или с использованием АВК (варфарин под контролем МНО на уровне 2,0–3,0) [4]. При инициации терапии АВК следует одновременно продолжать терапию НФГ, НМГ или фондапаринуксом в течение ≥5 дней до достижения стабильного уровня МНО 2,0–3,0 в течение 2 последовательных дней.

Антикоагулянтная терапия (в основном – применение НМГ) после состоявшегося ВТЭО должна продолжаться не менее 90–180 дней. Далее пациентам следует проводить антикоагулянтную терапию неопределенно долго: пока действуют факторы риска развития тромботических осложнений, проводится специфическая противоопухолевая терапия.

Одним из возможных осложнений использования НФГ или НМГ является развитие тромбоцитопении. Чаще всего данный феномен имеет доброкачественное течение и не сопровождается клинической симптоматикой. Однако, если мы наблюдаем уменьшение уровня тромбоцитов по сравнению с исходными показателями на 50% и более и/или их снижение менее 100×109/л, следует предположить развитие у нашего пациента такого осложнения, как иммунная тромбоцитопения. Это является показанием для прекращения использования НМГ или НФГ и проведения дополнительного инструментального обследования с целью исключения ТГВ [9]. Как правило, иммунная тромбоцитопения развивается во время первых 14 дней от начала использования гепарина, но в случае, когда мы применяем препараты повторно, не исключено более раннее развитие данного осложнения [17].

Не существует убедительных доказательств преимущества тромболизиса в случае гемодинамически нестабильной ТЭЛА у больных с ЗНО. Важно помнить о противопоказаниях к тромболитической терапии у больных с опухолями головного мозга или метастазами в ЦНС [18]. Экстренные тромболизис/тромбэктомия могут быть рассмотрены у пациентов с ТЭЛА, состояние которых ухудшается, несмотря на антикоагулянтную терапию [5, 19].

Лечение рецидива ВТЭО

Пациентов с рецидивирующей, несмотря на стандартные дозы антикоагулянтной терапии, венозной тромбоэмболией следует обследовать на предмет соблюдения режима лечения, наличия гепарин-индуцированной тромбоцитопении или любых признаков механического сдавления в результате злокачественного новообразования [16]. В терапии пациентов, у которых стандартные дозы НМГ неэффективны, в первую очередь следует рассмотреть применение более высоких доз, если позволяют клинические условия и функция почек. Дополнительная установка кава-фильтра рассматривается как крайнее средство в связи с низким профилем эффективности. При рецидиве ВТЭО на фоне терапии АВК с МНО<2,0 рекомендуется временно использовать НФГ или НМГ либо фондапаринукс натрия, но в дальнейшем следует вновь перевести пациента на прием варфарина с поддержанием целевого уровня МНО в диапазоне 2,0–3,0. Если же рецидив ВТЭО случается у пациента, который принимает варфарин и находится в целевом диапазоне МНО 2,0–3,0, следует рассмотреть замену метода антикоагулянтной терапии на иной (предпочтительнее использование НМГ) либо увеличить целевой уровень МНО до 3,5 и, следовательно, увеличить рекомендуемую дозу варфарина [4, 20]. При выборе лечения у пациента с рецидивами ВТЭО следует помнить о том, что НМГ показывают большую эффективность.

Катетер-ассоциированные тромбозы

Существуют противоречивые данные о пользе тромбопрофилактики: в последние десятилетия некоторые исследования показали статистически значимое снижение ВТЭО при применении АВК или НМГ, при этом частота событий у пациентов, не получающих такую профилактику, достигала 14%. Однако самые последние исследования изменили размер проблемы, ограничив частоту ВТЭО без профилактики до 4–5% и подтвердив статистически недостоверную разницу между пациентами, получавшими тромбопрофилактику, и пациентами, получавшими плацебо; возможно, это связано с большим опытом в установке венозных катетеров и новыми менее тромбогенными материалами [16]. Более того, исследование ETHIC продемонстрировало статистически незначимое снижение тромбоэмболических событий между пациентами с установленными центральными катетерами, получавшими эноксапарин, и пациентами, получавшими плацебо. Следует отметить, что по крайней мере два метаанализа выявили более высокую частоту ВТЭО у пациентов с периферически введенным центральным катетером по сравнению с центральным венозным катетером [21]. На основании этих данных рутинная тромбопрофилактика НМГ у пациентов с центральным венозным катетером в настоящее время не показана.

В случае подтверждения катетер-ассоциированного тромбоза рекомендована антикоагулянтная терапия (преимущественно НМГ) в течение как минимум 3 месяцев или до тех пор, пока установлено устройство центрального венозного доступа. Антикоагуляция без удаления катетера является предпочтительным вариантом для начального лечения даже для пациентов с симптоматическим ТГВ, при условии, что катетер необходим, функционален и не инфицирован. В случае неэффективности медикаментозной антикоагулянтной терапии и у пациентов с риском потери конечностей рекомендовано рассмотрение тромболизиса [5].

Кава-фильтр в лечении и профилактике ВТЭО

Роль кава-фильтров в профилактике и лечении ВТЭО у пациентов с ЗНО остается неопределенной и противоречивой. В единственном рандомизированном исследовании эффективности кава-фильтров PREPIC, где сравнивалась эффективность установки кава-фильтров в комплексе с антикоагуляцией относительно стандартной антикоагулянтной терапии, было показано снижение риска ТЭЛА, но увеличение частоты ТГВ и отсутствие влияния на выживаемость [22].

Показаниями для имплантации кава-фильтра больным с ЗНО в первую очередь являются: ТЭЛА, рецидивирующая несмотря на антикоагулянтную терапию и противопоказания к антикоагулянтной терапии. Однако следует помнить о риске тромбоза кава-фильтра и развития окклюзии с дистальным распространением тромбоза [23].

В связи с отсутствием данных рандомизированных исследований, неопределенной краткосрочной пользы и растущих доказательств долгосрочного вреда, установка кава-фильтра не должна проводиться пациентам с временными противопоказаниями к антикоагулянтной терапии (например, хирургическое вмешательство). Также кава-фильтр не должен использоваться для первичной профилактики ВТЭО [16].

Таким образом, необходимы дальнейшие исследования, особенно рандомизированные, для оценки эффективности и безопасности применения кава-фильтров у пациентов с ЗНО. Однако на настоящий момент установка кава-фильтра является единственной альтернативой для пациентов с постоянными противопоказаниями к антикоагулянтной терапии.

Профилактика ВТЭО у госпитализированных больных

Любой эпизод стационарного лечения пациентов с ЗНО предполагает решение вопроса о назначении антикоагулянтов в качестве меры профилактики ВТЭО с использованием в первую очередь НМГ, НФГ или фондапаринукса натрия (табл. 2) [5, 16, 24].

Таблица 2

Рекомендованные дозы антикоагулянтных препаратов для профилактики ВТЭО у онкологических больных

Длительность дальнейшего проведения антикоагулянтной профилактики зависит от объема хирургического вмешательства: полостные операции, а также эндоскопические вмешательства на брюшной и грудной полостях при длительности более получаса предполагают дополнительную профилактику ВТЭО в течение 7–10 дней. Более объемные хирургические вмешательства и наличие дополнительных факторов риска являются основанием для продолжения антикоагулянтной терапии на срок до 28 дней. Также не следует забывать о механических способах профилактики тромбоэмболии, которые включают использование эластического белья, перемежающейся пневматической компрессии нижних конечностей и др. [4].

Необходимость проведения срочного оперативного вмешательства вносит свои коррективы в применение методов профилактики ВТЭО: в случае возможности проведения предоперационной подготовки продолжительностью более 6 часов следует использовать стандартную схему профилактики, как и при плановых вмешательствах. Если вмешательство экстренное, жизнесохраняющее, то следует ограничиться немедикаментозным методами профилактики. Но в раннем послеоперационном периоде после срочных и экстренных вмешательств необходимо инициировать применение антикоагулянтов с учетом противопоказаний и ограничений [6].

Профилактика ВТЭО у амбулаторных пациентов во время противоопухолевой терапии

Шкала Khorana была разработана для оценки риска развития ВТЭО у онкологических пациентов, химиотерапия у которых проводится в амбулаторных условиях (табл. 3) [25]. В последующем ее корректность была подтверждена множественными независимыми исследованиями, что делает актуальным ее использование и в настоящее время [26].

Таблица 3

Шкала Khorana для оценки риска ВТЭО у пациентов, получающих противоопухолевую терапию [27]

Дополнительные факторы риска: назначение цисплатина или карбоплатина (1 балл), гемцитабина (1 балл), уровень в крови Д-димера >1,44 мкг / мл, растворимого P-селектина >153,1 мкг/мл (1 балл) [4].

При высоком уровне риска показана медикаментозная профилактика ВТЭО (табл. 4).

Таблица 4

Перечень антикоагулянтов, рекомендуемых в процессе противоопухолевой лекарственной терапии [4, 28]

Аспирин (81–325 мг в день) может быть вариантом профилактики ВТЭО только у избранной группы пациентов со множественной миеломой с невысоким риском ВТЭО и не считается эффективным средством профилактики ВТЭО в других условиях [5].

Профилактика ВТЭО во время лучевой терапии

Принципы профилактики ВТЭО не отличаются от описанных выше для пациентов во время противоопухолевой терапии.

Применение прямых пероральных антикоагулянтов (ППОАК) для лечения ВТЭО у онкологических больных

Дабигатран, апиксабан, эдоксабан и ривароксабан одобрены для лечения ТГВ или ТЭЛА и для профилактики ТГВ после ортопедических операций, для снижения риска инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий. ППОАК могут быть альтернативой для лечения ВТЭО и продленной профилактики у пациентов с ЗНО в случае невозможности или отказа от применения НМГ (табл. 5) [29, 30, 31].

Таблица 5

ППОАК в лечении ВТЭО у онкологических больных [4, 16, 28]

1 – препарат доказал свою эффективность для лечения и профилактики ВТЭО в различных клинических ситуациях, в том числе рекомендован Российским обществом клинической онкологии. Однако в связи с недостаточным количеством рандомизированных исследований препарата у пациентов с ЗНО на данный момент не рекомендован зарубежными руководствами по профилактике и лечению ВТЭО у данной категории больных [4, 28]. 2 – препарат не зарегистрирован в РФ

Наиболее изученными препаратами из этой группы являются ривароксабан и эдоксабан, которые показали свою эффективность в профилактике и/или лечении ВТЭО у пациентов с ЗНО в сравнении с НМГ в рандомизированных клинических исследованиях [32, 33], что нашло отражение в актуальных российских и международных рекомендациях [4, 5, 16]. По результатам проспективного рандомизированного открытого исследования Caravaggio апиксабан оказался не хуже подкожных инъекций дальтепарина при лечении ВТЭО у онкологических больных, не увеличивая частоту кровотечений [34].

Существенным ограничением к применению ППОАК является повышенный риск кровотечения, особенно у пациентов с раком желудочно-кишечного тракта [35]. Также следует помнить, что в настоящее время нет завершенных клинических исследований, в которых было бы показано влияние ППОАК на увеличение выживаемости пациентов с ЗНО. Другим немаловажным ограничением при использовании любого ППОАК у пациентов с ЗНО является потенциальное лекарственное взаимодействие с противоопухолевыми препаратами, включая химиотерапевтические средства, гормональную терапию и иммунотерапию, многие из которых являются сильными ингибиторами или индукторами P-гликопротеина и CYP3A4. Кроме того, имеются неопределенные данные о дозировании ППОАК у пациентов с ожирением: НМГ остаются предпочтительным вариантом терапии для пациентов с массой тела более 120 кг или ИМТ более 40 кг/м2 [16]. Из-за повышенного риска серьезных кровотечений при применении ППОАК именно НМГ остаются препаратами выбора у пациентов с дополнительными факторами риска кровотечения. В то же время использование ППОАК более предпочтительно по сравнению с варфарином [36, 37].

Заключение

Признание повышенного риска тромбозов у онкологических больных является первым шагом к предотвращению возникновения данного типа осложнений и своевременному выявлению у этих пациентов. Однако высокий риск кровотечений значительно ограничивает рутинную тромбопрофилактику у пациентов с низким и средним риском ВТЭО.