Новая коронавирусная инфекция характеризуется не только своей масштабной распространенностью, но и тяжелым течением с высокой летальностью. Состояние больных значительно ухудшается при наличии сопутствующей патологии [1]. В ряду таких заболеваний особое значение отводится тем болезням, которые сами по себе несут большую угрозу жизни. Это в первую очередь ургентные абдоминальные болезни, в том числе острый панкреатит. Его по праву относят к угрожающим патологиям неотложной хирургии [2]. Это обусловлено тем, что даже при применении современных схем терапии, включающих новейшие технологии, летальность остается высокой. Следует подчеркнуть, что в последние годы эта ургентная патология встречается чаще других острых заболеваний брюшной полости [3, 4].

Решение проблемы улучшения результатов лечения указанной коморбидной патологии ведется по ряду направлений [5]. К одному из них, которое является основополагающим, относится путь по совершенствованию патогенетической терапии, что, несомненно, нуждается в углубленном изучении основных механизмов, отягощающих течение болезни [6].

Цель исследования – на основе установления роли оксидативного стресса и активности фосфолипаз в патогенезе коморбидной патологии (острый панкреатит и коронавирусная инфекция) определить гомеостазкорригирующую эффективность ремаксола.

Материал и методы исследования

Анализ проведен среди 60 больных острым панкреатитом (ОП). В первой группе (n=30) пациентам без коронавирусной инфекции проводилась стандартизированная терапия. Во второй группе больным (n=15) острым панкреатитом с коронавирусной инфекцией также проводилось стандартизированное лечение. В третьей группе пациентам (n=15) с острым панкреатитом, имеющим коронавирусную инфекцию, комплексная терапия включала ремаксол (внутривенно капельно по 800,0 мл первые трое суток, а затем по 400,0 мл в сутки).

Стандартная терапия включила антибактериальный, инфузионный, гемостатический и иные компоненты.

Критерии включения: тяжесть панкреатита по APACHE II от 6 до 9 баллов, по Renson – от 3 до 4 баллов, по Balthazar – от 7 до 10 баллов; возраст пациентов – 22 года и старше, наличие письменного согласия участвовать в исследовании на добровольной основе. Исключения из исследования: наличие хронических заболеваний в стадии декомпенсации, злокачественных новообразований; беременность; инфекционные процессы.

Наличие коронавирусной инфекции определяли по клиническим, лабораторным и инструментальным (КТ) данным. По данным КТ легких, у 19 (63,3%) пациентов поражение легких было меньше 25% (КТ1), у 11 (26,7%) – от 35% до 50% (КТ2).

В работе применены методы оценки эндогенной интоксикации (молекулы средней массы (МСМ 254 и 280), эффективная концентрация альбумина (ЭКА), индекс токсичности (ИТ), резерв связывания альбумина (РСА)) перекисного окисления липидов (диеновых коньюгатов (ДК), малонового диальдегида (МДА)), фосфолипазной активности (ФЛ А2).

Срок исследования – день поступления в клинику (первый этап), 4–5-е сутки (второй этап) и 9-е сутки (третий этап) госпитализации.

Обследованы 10 относительно здоровых лиц обоего пола (референсные значения).

Полученные результаты обработаны с помощью программ Microsoft Excel 2013 и Statistica 6.1 с использованием критерия Стьюдента (t), Хи-квадрат (χ2). Статистические гипотезы считались подтвержденными при уровне значимости р=0,01. Для проверки выборок на нормальность распределения использовали критерий Колмогорова–Смирнова с поправкой Лиллиефорса.

Результаты исследования и их обсуждение

По данным фундаментальных работ академика В.С. Савельева, обнаружено, что ОП характеризуется активизацией липолитических энзимов, разрушением клеточной биомембраны, окислительной депрессией, ацидозом, гипоксией, некробиозом панкреатических клеток, дистрофией поджелудочной железы, что приводит к развитию эндотоксикоза, системного воспалительного ответа и несостоятельности жизненно важных систем [7]. Синдром эндогенной интоксикации является фактором прогрессирования течения заболевания и увеличивает риск развития осложнений и летальности [8].

При изучении параметров эндогенной интоксикации установлено, что изменения, характеризующие их вариабельность, регистрировались уже при поступлении пациентов с острым панкреатитом в клинику. Между тем выраженность эндотоксических явлений зависела от наличия COVID-19 (табл. 1).

Таблица 1

Динамика параметров интоксикации при остром панкреатите

Примечание здесь и далее: ДП – день поступления, ʷ – статистически значимое отличие (pn<0,05) к референсному значению, * – статистически значимое отличие (pI<0,05) от первой группы, жирный шрифт – статистически значимое отличие (pII<0,05) от второй группы.

Итак, в первой группе (без коронавирусной инфекции) уровень водорастворимых токсинов (МСМ 280 и 254) превосходил референсное значение при поступлении на 85,1% (р=0,01) и 86,7% (р=0,01) соответственно (табл. 1).

Проводимая стандартизированная терапия пациентам с ОП в исследовательский период оказалась малоэффективной. Содержание молекул средней массы 280 и 254 в плазме крови было высоким на всех этапах наблюдения на 89,3% и 91,7%, 61,1% и 56,2% (р=0,01) (табл. 1).

Во многом аналогичная картина отмечалась при изучении параметров водонерастворимых метаболитов. Обнаружено, что концентрация ЭКА и РСА была понижена относительно нормы при госпитализации на 30,5% и 10,1% (р=0,01), на 4–5-е сутки стандартной терапии – на 55,7% и 29,6% (р=0,01) и на 8–9-е сутки – на 45,5% и 21,8% (р=0,01).

М. Kiselevskiy и соавт. (2020) выявили, что коронавирусная инфекция является предиктором непредсказуемых последствий. Очевидно, что эндогенная интоксикация на фоне нарушения регуляции иммунной системы, несомненно, играет важную и, возможно, определяющую роль в патогенезе COVID-19. Она характеризуется локальным воспалением – повреждением эпителия альвеол, дисбалансом иммунитета, эндотелиопатией и клеточной гипоксией. Это ведет к активированию цитокинового шторма и формированию системного воспалительного ответа, утяжеляя общее состояние, вызывая функциональную недостаточность ряда органов [9].

У пациентов с острым панкреатитом второй группы с коронавирусной инфекцией на фоне стандартной терапии продемонстрирована более выраженная токсемия. Значение гидрофильного компонента (МСМ 280 и 254 нм) эндотоксикоза превосходило исходный уровень на первом этапе (ДП) на 90,5% и 94,7% (р=0,01), на втором (4–5-е сутки) – на 119,8% и 116,2% (р=0,01) соответственно. На фоне применения (8–9-е сутки) традиционной методики терапии выраженность эндотоксикоза снижалась незначительно. Уровень токсинов был повышен на 111,7% и 125,9% (р=0,01) (табл. 1).

Динамика гидрофобных показателей интоксикации показала, что уровень эффективной концентрации и резерв связывающей способности альбумина были выше референсного уровня на протяжении периода наблюдения на 37,4–61,9% и 14,2–34,1% (р=0,01) соответственно. Другим показателем прогрессирования интоксикации при ОП и на фоне коронавирусной инфекции был существенный рост индекса токсичности – на 372,2–499,8% (р=0,01).

Итак, данные по степени выраженности синдрома эндогенной интоксикации у пациентов с острым панкреатитом подтверждают, что наличие COVID-19 существенно его утяжеляет. Это подтверждено достоверными различиями показателей эндотоксикоза пациентов второй группы относительно пациентов первой группы: МСМ 280 и 254 нм был больше на 16,1% и 31,2%; 12,8% и 40,5% (р=0,01); ЭКА и РСА – меньше – на 10,5% и 25,4%; 17,5% и 15,3% (р=0,01), ИТ – больше на 31,5% и 71,6% (р=0,01).

По данным литературы, известно, что при ОП наблюдаются дисбаланс перекисных реакций, включение анаэробного процесса гликолиза, активация свободнорадикальных процессов, что вызывает формирование оксидативного стресса [10].

При поступлении в хирургическое отделение у пациентов с ОП отмечена активация перекисного окисления липидов (ПОЛ) и фосфолипазной активности, что подтверждено увеличением молекулярных продуктов (диеновых коньюгатов (ДК), малонового диальдегида (МДА)) липопереокисления и ФЛ А2, причем более выраженным у пациентов с ОП в ассоциации с коронавирусной инфекцией (табл. 2).

Таблица 2

Динамика параметров ПОЛ и фосфолипазной активности при остром панкреатите

Так, у пациентов первой группы при поступлении уровень ДК превышал референсный показатель на 136,1% (р=0,01). На 4–5-е сутки наблюдения значение ДК было выше нормы на 144,2% (р=0,01), а на 8–9-е сутки – на 87,9% (р=0,01).

Количество МДА в плазме крови у больных первой группы в ранние сроки (день госпитализации) достоверно превышало референсный предел на 86,5% (р=0,01), на 4–5-е сутки значение данного параметра превышало норму на 80,2% (р=0,01). К конечному этапу наблюдалось снижение плазменного содержания МДА, но его значение оставалось выше исхода на 43,9% (р=0,01).

У пациентов второй группы интенсивность липопереокисления была выражена в большей степени. Уровни ДК м МДА превосходили референсные показатели на этапах наблюдения на 120,2–172,6% и 91,2–113,5% (р=0,01) соответственно.

Фосфолипазная активность у пациентов с острым панкреатитом первой группы была повышена при госпитализации на 868,2% (р=0,01), на 4–5-е сутки – на 995,2% (р=0,01). На 8–9-е сутки активность ФЛ А2 снижалась, но сохранялась выше нормы на 646,4% (р=0,01). Более значимая динамика определялась во второй группе, где активация фосфолипазы А2 превосходила референсный уровень на всех этапах периода наблюдения на 911,2–1122,2% (р=0,01).

Итак, выраженность синдрома эндогенной интоксикации, оксидативного стресса, фосфолипазной активности, являющихся основными патогенетическими компонентами острого панкреатита, регистрировалась в разной степени. Наиболее заметными они оказались у пациентов с коронавирусной инфекцией, что свидетельствует о ее значимости в утяжелении течения патологии. Эффективность стандартной терапии, применяемой у больных ОП при наличии COVID-19, оказалась недостаточной в корригировании патогенетических процессов (табл. 1 и 2).

Известно, что ремаксол оказывает многокомпонентное лечебное воздействие: ускоряет переход анаэробных процессов в аэробные процессы, увеличивает клеточную энергию, повышает синтез макроэргов, метаболизм, усиливает устойчивость клеточных мембран, ингибирует перекисную активность, восстанавливает потенциал антиоксидантной защиты, проявляя антигипоксантное, антиоксидантное действие [11].

Включение ремаксола в комплексное лечение больных острым панкреатитом, имеющих и коронавирусную инфекцию, приводило к существенной коррекции расстройств гомеостаза. Несомненно, важнейшим лечебным эффектом было выраженное детоксикационное действие комплексной терапии (табл. 1).

Так, у пациентов третьей группы содержание молекул средней массы (λ=280 и 254 нм) было выше референсного уровня спустя 4–5-е суток на 111,2% и 104,6% (р=0,01) соответственно, а к 8–9-м суткам снижалось и оставалось выше нормы на 80,2% и 97,3% (р=0,01).

На фоне применения комплексной терапии у пациентов показатели гидрофобного компонента эндотоксикоза были ниже нормы на первом и втором этапах наблюдения на 55,7% и 11,5% (р=0,01), 50,4 и 13,2% (р=0,01) соответственно. При этом значение индекса токсичности в эти сроки сохранялись выше нормы на 336,7% и 324,1% (р=0,01) соответственно.

Установлено, что на втором этапе периода наблюдения на фоне ремаксолотерапии у больных третьей группы значение параметров эндотоксикоза (МСМ 280, МСМ 254 нм, ИТ) было ниже, чем во второй группе, на 15,7%, 13,5%, 28,1% (р=0,01) соответственно (табл. 1).

У пациентов с острым панкреатитом с наличием коронавирусной инфекции отмечено положительное влияние терапии с ремаксолом на перекисное окисление липидов и фосфолипазную активность в плазме крови.

Содержание ДК и МДА на первом этапе у пациентов этой группы было выше нормы на 164,1% и 84,7% (р=0,01), на втором – на 140,1% и 78,4% (р=0,01), фосфолипазная активность выше нормы – на 1058,7% и 709,3% (р=0,01) соответственно.

Оказалось, что в сравнительном аспекте на втором этапе уровень молекулярных продуктов (ДК и МДА) ПОЛ и фосфолипазы А2 было ниже, чем во второй группе, на 12,7%, 16,5% и 25,8% (р=0,01) соответственно.

Следовательно, включение ремаксола в базисную терапию больных острым панкреатитом с сопутствующей коронавирусной инфекцией оказывает существенное патогенетическое воздействие, проявляющееся в уменьшении выраженности эндогенной интоксикации, активности окислительного стресса и фосфолипазной реакции.

Выводы

У больных острым панкреатитом, развившимся на фоне новой коронавирусной инфекции, нарушения гомеостаза более выражены, чем у неинфицированных пациентов с той же соматической патологией, что вносит определенный негативный вклад в течение основного заболевания. Важное значение в патогенезе утяжеления коморбидной патологии играют триггерные агенты повреждения тканей – оксидативный стресс и активизация фосфолипаз. Включение в схему комплексной терапии инфузий ремаксола, оказывающего гепатопротекторное, антигипоксантное и антиоксидантное действие, приводит к заметному положительному изменению гомеостаза пациентов.