Истинная полицитемия (ИП) – это миелопролиферативное заболевание, характеризующееся значительным увеличением количества эритроцитов, часто с сопутствующей усиленной продукцией лейкоцитов и тромбоцитов. 95–97% больных являются носителями мутации JAK2V617F [1]. Заболеваемость ИП в Европе составляет 0,4–2,8 случаев на 100 тыс. населения в год, эпидемиология данного заболевания в России не изучалась [2]. Ежегодно регистрируются 4–5 новых случаев истинной полицитемии на 1 млн населения. Заболевания встречается у мужчин и у женщин, чаще у мужчин, дебют приходится на возраст 50–60 лет [1].

Интерес к исследованию истинной полицитемии обусловлен не только самой опухолевой пролиферацией и возможностью трансформации эритремии в другие онкогематологические заболевания, но и частым вовлечением в патологический процесс сердечно-сосудистой системы [3]. Пациенты с нарастающим эритроцитозом, а часто и лейкоцитозом, тромбоцитозом, становятся группой риска в плане развития тромботических и геморрагических осложнений [4], еще находясь в трудоспособном возрасте. Сердечно-сосудистые события (инсульт, инфаркт миокарда), жизнеугрожающие аритмии, симптомы сердечной недостаточности нередко выходят на первый план в клинической картине заболевания ИП, способствуют инвалидизации и смертности у данной категории больных. Это диктует необходимость ранней диагностики поражения сердца у больных ИП, в том числе артериальной гипертензии, гипертрофии ЛЖ, нарушений функций сокращения и расслабления миокарда, нарушений ритма сердца.

В ряде исследований показано, что эритремии часто сопутствует артериальная гипертензия, которая стоит на первом месте среди сердечно-сосудистых осложнений при данной патологии [5]. Так, частота гипертонической болезни у больных ИП достигает 20%, в то время как симптоматической АГ – 16,7% [3]. При сопутствующей АГ у пациентов с ИП уменьшается степень эндотелий-зависимой вазодилатации в пробе с реактивной гиперемией, т.е. страдает вазорегулирующая функция эндотелия, особенно при стаже заболевания свыше 10 лет [6]. Кроме того, развивается спастический тип нарушения микроциркуляции по данным лазерной допплеровской флоуметрии и увеличивается уровень эндотелина-1 [7]. Показано развитие гипертрофии ЛЖ у пациентов с ИП в сочетании с АГ, а именно ее концентрического типа [8]. В доступной литературе имеется немного работ, посвященных изучению АГ при ИП на основании изучения параметров суточного мониторирования АД (СМАД). Так, в исследованиях показано, что при сочетании ИП с АГ у 51% больных встречается АГ 1-й степени, у 43% – АГ 2-й степени и у 6,7% – АГ 3-й степени [9]. При этом по мере нарастания степени АГ увеличивается индекс времени АГ и уменьшается степень ночного снижения АД, т.е. увеличивается процент нон-дипперов (до 50% больных) и найтпикеров (до 30% больных). Работ по комплексному изучению дневных и ночных показателей (минимальных, максимальных, средних) систолического (САД) и диастолического (ДАД) артериального давления, индексов времени (ИВ) гипертензии и гипотонии у пациентов с истинной полицитемией, в том числе в зависимости от стадии основного заболевания, исследованию частоты встречаемости нарушений вариабельности АД, величины и скорости подъема, степени ночного снижения САД и ДАД, а также определению типов суточного профиля АД практически не проводилось.

Целью настоящего исследования явилось: изучить параметры суточного мониторирования артериального давления у больных истинной полицитемией в зависимости от стадии заболевания, определить типы суточного профиля АД у данной категории больных.

Материалы и методы исследования

В исследовании приняли участие 63 пациента (27 мужчин и 36 женщин) с диагнозом истинной полицитемии I–IIБ стадии, находящихся на лечении в ГУЗ «Читинская районная больница», ГУЗ «Забайкальский краевой онкологический диспансер», ГУЗ «Краевая клиническая больница» г. Читы. Диагноз ИП был установлен в соответствии с критериями ВОЗ (2008 г. и редакцией 2016 г.) на основании комплексной оценки клинической картины и лабораторных показателей (уровень доказательности А), а также молекулярно-генетического исследования периферической крови (качественная полимеразная цепная реакция на наличие мутации V617F гена JAK2). Контрольную группу составили 52 здоровых человека. Продолжительность заболевания ИП составила 7,4 [1,5; 11,5] года, уровень гемоглобина – 173,5 [170,8; 174,3] г/л, гематокрита – 52,7 [52,1; 53,2]%, эритроцитов – 6,0 [5,9; 6,1] *1012/л, тромбоцитов – 295,0 [288,9; 301,2]*1012/л, лейкоцитов – 9,0 [9,0; 9,1]*109/л. Уровень гемоглобина в группе контроля составил 128,5 [127,9; 130,5] г/л. Большинство пациентов предъявляли жалобы на головные боли и головокружение, шум в ушах, общую слабость, кожный зуд, боли в кончиках пальцев рук (эритромелалгии), чувство дискомфорта и периодические боли в области сердца, реже – боли в животе за счет спленомегалии, одышку при нагрузке, отеки на ногах. Всем пациентам проводились: сбор анамнеза и жалоб (национальность, семейный анамнез, тромбозы в анамнезе, курение, сопутствующие заболевания), полное общеклиническое обследование с измерением антропометрических показателей, суточное мониторирование артериального давления (СМАД) на аппарате «Кардиотехника-04-3РМ» (фирма «Инкарт», Санкт-Петербург, Россия) в течение 23,0 [22,1; 23,9] часов. Анализировали показатели систолического АД (САД), диастолического АД (ДАД), показатели суточного ритма по степени ночного снижения АД (СНС), определяли тип суточного профиля АД: нормальная СНС (диппер), недостаточная СНС (нон-диппер), избыточная (овер-диппер), устойчивое повышение ночного АД (найтпикер). Для количественной оценки длительности повышения АД в течение суток использовали индексы времени (ИВ).

В исследование не включали пациентов с онкологическими заболеваниями, болезнями сердечно-сосудистой системы ишемического и неишемического генеза, рядом соматических и эндокринных заболеваний в стадии декомпенсации, с вторичными полицитемиями, а также получающих химиотерапию. Исследование открытое контролируемое, проведено в соответствии с Хельсинкской декларацией и принципами GCP, одобрено ЛЭК, протокол № 92 от 29.10.2018 г.

Размер выборки предварительно не рассчитывался ввиду того, что болезнь Вакеза является достаточно редкой патологией (первичная заболеваемость в среднем менее 1 случая на 100 тыс. населения в год), в исследование включали пациентов, отвечающих критериям включения, и не включали больных с критериями исключения. В зависимости от стадии ИП все пациенты были разделены на 3 группы. Первую группу составили 27 пациентов с I стадией ИП (начальная) (средний возраст 61,0 [57,9;62,6] года), вторую группу – 23 пациента со IIА стадией ИП (эритремическая (развернутая) без миелоидной метаплазии селезенки) (средний возраст 65,0 [63,6;65,4] лет), третью группу составили 13 больных со IIБ стадией ИП (эритремическая (развернутая) с миелоидной метаплазией селезенки) (средний возраст 67,5 [58,0;70,5] года). У пациентов указанных групп оценивали показатели САД и ДАД (минимальные, максимальные, средние за сутки), а также индексы времени гипертензии.

При проведении статистического анализа авторы руководствовались едиными требованиями для рукописей, подаваемых в биомедицинские журналы. Исследования выполняли согласно принципам Международного комитета редакторов медицинских журналов (ICMJE) и рекомендациям «Статистический анализ и методы в публикуемой литературе» (SAMPL) [10]. Анализ нормальности распределения признаков с учетом численности исследуемых групп, равной более 50 исследуемых, проводился путем оценки критерия Колмогорова–Смирнова. Учитывая распределение признаков, отличное от нормального, полученные данные представили в виде медианы, первого и третьего квартилей: Me [Q1; Q3]. Сравнение исследуемых групп проводилось с помощью критерия Манна–Уитни. Номинальные данные описывались с указанием абсолютных значений и процентных долей. Сравнение номинальных данных исследования проводилось при помощи критерия χ2 Пирсона. Для определения силы связи между фактором риска и исходом использовался критерий V Крамера [11]. Во всех случаях р<0,05 считали статистически значимым. Статистическая обработка результатов исследования осуществлялась с помощью пакета программ «IBM SPSS Statistics Version 25.0» (International Business Machines Corporation, США).

Результаты исследования и их обсуждение. При анализе максимального систолического АД за сутки (САД макс) была выявлена тенденция к увеличению этого показателя у пациентов с ИП, хотя не было достигнуто статистически значимой разницы по сравнению с контролем (р=0,21) (табл. 1). При анализе показателя максимального диастолического АД за сутки (ДАД макс) (р=0,88) выявлена аналогичная тенденция.

Таблица 1

Параметры суточного мониторирования артериального давления у пациентов с истинной полицитемией

Примечания: р – статистическая значимость различий; U – критерий Манна–Уитни.

Параметры минимального систолического и диастолического АД за сутки (САД мин, ДАД мин) были достоверно выше в группе больных по сравнению с контролем, однако оставались в пределах нормальных референтных значений (табл. 1). Среднедневное САД (САД ср днем) превышало показатель контроля на 12,9% (р<0,001), среднедневное ДАД не различалось в группах, хотя имелась тенденция к его увеличению у больных ИП (р=0,08). Средненочные САД и ДАД у пациентов с ИП были выше показателей здоровых лиц на 18,9% и 33% соответственно (р<0,001).

Степень ночного снижения ДАД оказалась выше в 1,7 раза в группе больных, чем в группе контроля (р=0,04). Индексы времени (ИВ) гипертензии за счет САД днем и ночью, за счет ДАД ночью у больных ИП превышали параметры здоровых лиц в 2,2 (р=0,003), 1,8 (р=0,021) и 3,3 (р=0,006) раза соответственно. Полученные данные указывают на лабильную систолическую АГ в дневное время и преимущественно лабильную систоло-диастолическую АГ в ночное время у этой категории пациентов. Индексы времени гипотонии САД были ниже в группе здоровых лиц, однако все показатели в обеих группах оставались в пределах нормальных значений. Индекс времени гипотонии ДАД в ночное время у больных ИП превышал в 2,6 раза аналогичный показатель в группе контроля.

Величины утреннего подъема САД и ДАД не различались в группах, в то время как скорость утреннего подъема САД была выше в 2,2 раза в группе пациентов с ИП (р=0,048).

Представляло интерес изучить основные параметры СМАД в зависимости от стадии ИП, подобных исследований в литературе нет. Анализ полученных данных показал, что максимальное за сутки САД и ДАД прогрессивно увеличивалось от I стадии ИП ко IIБ стадии и было выше, чем у здоровых лиц (табл. 2). Минимальное за сутки САД и ДАД тоже возрастало по мере повышения стадии болезни, было выше, чем в контроле, однако его показатели не выходили за пределы нормальных значений. Среднесуточное САД и ДАД было в пределах нормальных значений только у пациентов с I стадией ИП (хотя и значимо выше, чем в контроле), а у больных ИП IIА стадии достоверно возрастало, и еще больше увеличивалось у пациентов со IIБ стадией. Таким образом, пациенты с I стадией ИП в нашем исследовании не имели АГ, в то время как больные со IIА и IIБ стадиями были гипертониками.

Полученные данные подтверждают и такие параметры, как индекс времени гипертензии (ИВ) САД и ДАД в дневное и ночное время: они были в норме (менее 25%) у пациентов с I стадией ИП (табл. 2). В группах больных со IIА и IIБ стадиями ИП ИВ САД в дневное и ночное время соответствовал умеренной систолической артериальной гипертензии (ИВ более 25% и менее 50%), ИВ ДАД в дневное время был в норме, ИВ ДАД в ночное время был в норме только у больных со IIА стадией и повышался при IIБ стадии, что указывает на умеренную диастолическую артериальную гипертензию в ночное время.

Таблица 2

Параметры суточного мониторирования артериального давления в зависимости от стадии истинной полицитемии

Примечания: р0-1 – статистическая значимость различий между контролем и группой больных ИП I стадии; р0-2 – между контролем и группой больных ИП IIА стадии; р0-3 – между контролем и группой больных ИП IIБ стадии; р1-2 – между группами больных ИП I и IIА стадий; р1-3 – между группами больных ИП I и IIБ стадий; р2-3 – между группами больных ИП IIА и IIБ стадий; Н – критерий Колмогорова–Смирнова.

С учетом значимых изменений параметров СМАД у пациентов с ИП представлялось важным выявить частоту встречаемости артериальной гипертензии, нарушений вариабельности, скорости подъема и степени ночного снижения артериального давления у пациентов с полицитемией (табл. 3). Как видно из таблицы 3, у 47,6% пациентов с ИП встречалась систолическая АГ в дневное время, при этом лабильная АГ в 20,6% случаев, стабильная АГ в 27% случаев (р=0,012). Диастолическая АГ в дневное время регистрировалась у больных ИП в 30,1% случаев, в ночное время – в 34,9% случаев. У остальных пациентов по индексу времени выявлялась нормотония.

Вариабельность САД в дневное и ночное время в 1,6 раза (р<0,002), а вариабельность ДАД – в 3,5 раза (р<0,001) чаще регистрировались в группе больных ИП по сравнению со здоровыми лицами (табл. 3). Увеличение скорости утреннего подъема САД встречалось в группе больных в 4 раза чаще, чем в контроле (р<0,014).

Таблица 3

Частота встречаемости артериальной гипертензии, нарушений вариабельности, скорости подъема и степени ночного снижения давления у пациентов с полицитемией

Примечания: χ2 – критерий Пирсона; V – критерий Крамера; ДИ – доверительный интервал; OR – отношение шансов; df – степень свободы.

По степени ночного снижения АД среди пациентов с ИП нами были выделены типы суточного профиля АД: дипперы (СНС 10–20%) составили 30,2% (19/63) больных, овер-дипперы (СНС >20%) составили 44,4% (28/63) больных и нон-дипперы (СНС <10%) – 25,4% (16/63) больных. Найтпикеры (подъем АД ночью) в нашем исследовании не встретились (табл. 3).

При изучении частоты встречаемости АГ у больных ИП установлено, что пациенты с I стадией ИП не имели АГ, со IIА стадией – АГ имели 73,9% (17 пациентов) и со IIБ стадией – АГ имели 100% (13 пациентов). Всего в исследовании с АГ было 47,6% пациентов с ИП. Наши данные сопоставимы с результатами других исследователей, которые указывают на то, что примерно половина больных ИП страдают АГ. Мы не ставили целью уточнять генез АГ (эссенциальная или симптоматическая), вероятно, у больных в нашей работе присутствовали оба варианта. По цифрам среднесуточного АД (систолического и диастолического) у пациентов с ИП установлена 1-я степень АГ.

Таким образом, почти у половины пациентов с ИП выявлена артериальная гипертензия. При этом в дневное время наблюдалась лабильная систолическая АГ, в ночное время – преимущественно лабильная систоло-диастолическая АГ с высокой скоростью утреннего подъема САД и ДАД. У 69,8% больных ИП регистрировались патологические типы суточного профиля АД: овер-дипперы и нон-дипперы. Полученные нами данные согласуются с результатами других исследователей [5, 9].

Механизм развития артериальной гипертензии при полицитемии носит многофакторный характер. Абсолютный эритроцитоз нарушает реологические и свертывающие свойства крови, поскольку увеличивается объем циркулирующей крови, растет общее и периферическое сопротивление сосудов. Повышение уровня гемоглобина приводит к возрастанию вязкости крови, что обусловливает склонность к сосудистым тромбозам, гипоксическому повреждению тканей, повреждению эндотелия сосудов и повышению кровенаполнения внутренних органов, что способствует развитию симпатотонии и эндотелиальной дисфункции, существенно повышая риск развития артериальной гипертонии. Описанная в литературе эритроцитарная инфильтрация почек [12] также может оказывать влияние на почечные механизмы АГ. Кроме того, обнаруженная высокая концентрация провоспалительных цитокинов в сыворотке крови тоже способствует процессам гиперкоагуляции крови, нарушениям сосудистого тонуса, являясь пусковым механизмом формирования и прогрессирования АГ, также способствует возникновению рецидивов ИП с более выраженными нарушениями гемостаза, формированию постэритремического миелофиброза, опухолевой прогрессии заболевания [13].

Полученные нами данные о высокой частоте распространенности АГ у пациентов с ИП имеют важное практическое значение. Так, больным ИП уже в I стадию заболевания показано проведение СМАД с целью ранней диагностики АГ и своевременного назначения антигипертензивной терапии.

Выводы

1. По данным СМАД, у 47,6% больных ИП выявлена АГ. Пациенты с I стадией ИП не имели АГ, а ее частота увеличивалась от IIА ко IIБ стадии ИП.

2. У 69,8% пациентов с ИП регистрировались патологические типы суточного профиля артериального давления.