Согласно данным Министерства здравоохранения Российской Федерации, на протяжении последних лет статистика преждевременных родов относительно постоянна и составляет 5-6%, из них порядка 0,5-1% рождаются дети с экстремально низкой массой тела (ЭНМТ) и очень низкой массой тела (ОНМТ). В Республике Башкортостан в 2019 году недоношенными родились 6,2% от всех детей, родившихся живыми, из них 0,75% с ОНМТ, и с ЭНМТ – 0,43%. Недоношенность является ведущей причиной младенческой смертности во всем мире [1]. В связи с переходом на международные критерии живорождения с 2012 года, рекомендуемые ВОЗ, врачи-неонатологи выхаживают недоношенных новорожденных с массой тела 500 граммов и более, длиной тела 25 см и более, сроком гестации 22 недели и более, при наличии самостоятельного дыхания и хотя бы одного из признаков живорождения: сердцебиения, пульсации пуповины или произвольных движений мускулатуры. Выживаемость в этой группе детей, по данным за 2020 год, составляет существенный разброс от 98% до 42% на примере Центрального федерального округа [2].
Недоношенные новорожденные имеют ряд проблем в период постнатальной адаптации, а в частности в особенностях гормональной адаптации. Гормоны тиреоидной системы играют решающую роль в развитии мозга плода во время беременности и первых двух лет постнатального периода [3].
По литературным данным, врожденный гипотиреоз (ВГ) у недоношенных новорожденных встречается с такой же частотой, как у доношенных новорожденных, и в большинстве случаев имеет спорадический характер возникновения. Частота встречаемости ВГ: 1 случай на 3000-4000 новорожденных в Европе; в Российской Федерации, по данным неонатального скрининга за 1997-2015 годы, 1 случай на 3600 новорожденных [4; 5]. Однако транзиторные нарушения тиреоидной системы у недоношенных новорожденных встречаются намного чаще, чем у доношенных новорожденных. Одним из частых состояний недоношенных новорожденных является транзиторный гипотиреоз (ТГ), по данным литературы, ТГ у недоношенных встречается в 15% случаев, а у новорожденных с гестационным возрастом 28-32 недель, перенесших тяжелую гипоксию или гнойно-септические заболевания, до 75% случаев [6]. Транзиторный гипотиреоз – это состояние временной гипотироксинемии, сопровождающееся повышением в крови тиреотропного гормона (ТТГ). Клинически транзиторные формы гипотиреоза и врожденные формы гипотиреоза трудно отличимые, нет достаточно точных специфических прогностических признаков, которые бы прогнозировали переход транзиторной формы гипотиреоза в перманентную форму гипотиреоза [4-6].
Особенностями функционирования тиреоидной системы у недоношенных новорожденных является незрелость гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной оси (ГГТ). Становление нормальной работы ГГТ оси и регуляция ее по механизму обратной связи происходит во второй половине беременности и до конца срока доношенной беременности, а также продолжается в ранний неонатальный период [6]. Плод первый триместр беременности абсолютно зависим от гормонов щитовидной железы матери, только начиная со второй половины беременности щитовидная железа плода в состоянии синтезировать собственные гормоны тироксин (Т4), трийодтиронин (Т3). Гормоны гипофиза ТТГ и релизинг-гормоны активнее начинают вырабатываться во втором триместре беременности, и их концентрация медленно увеличивается к моменту родов [5; 6]. Плод нуждается в поступлении йода и зависит от потребления йода матерью, йод переносится через плаценту и необходим для синтеза собственных гормонов щитовидной железы плода. Для удовлетворения потребностей плода в йоде беременным рекомендуется 250-300 мгк йода в день, в отличие от небеременных женщин – 150 мгк в день. Гипотиреоз матери и алиментарный дефицит йода может способствовать риску развития преждевременных родов и оказывать негативное действие на развитие нервной системы плода [7]. Республика Башкортостан является йододефицитным регионом России, показатель медианы йодурии у сельского населения составляет 52 мгк/л, у городского населения 88 мгк/л, по данным за 2016 год, при норме 100-300 мкг/л [8; 9].
Особенностями тиреоидной системы недоношенных новорожденных являются: изначально сниженный уровень гормонов, который коррелирует с гестационным возрастом; сниженный выброс гормонов во время рождения; повышенная потребность в гормонах щитовидной железы (термогенез, становление функции сердечной и скелетной мускулатуры); повышенная экскреция йода с мочой; незрелость ГГТ оси; недостаточный ответ щитовидной железы на тиреотропин-релизинг гормон; низкая конверсия Т3 из Т4 и раннее прекращение транспорта материнского Т4 через плаценту плоду [10]. Кроме этих факторов, на развитие дисфункции тиреоидной системы оказывают влияние такие состояния, как респираторный дистресс–синдром (РДС), внутриутробные инфекции (ВУИ), некротизирующий энтероколит, открытый артериальный проток (ОАП), а также избыток или дефицит йода [11; 12]. С учетом частоты гормональной дезадаптации у недоношенных новорожденных существует необходимость в проведении исследования.
Цель исследования: провести анализ результатов скрининга на врожденный гипотиреоз у недоношенных новорожденных и определить факторы, ассоциированные с развитием дисфункции тиреоидной системы в период ранней постнатальной адаптации у недоношенных новорожденных.
Материалы и методы исследования
Проведено ретроспективное исследование «случай - контроль». Были проанализированы 130 медицинских карт недоношенных новорожденных, получавших стационарное лечение в отделениях реанимации новорожденных, отделениях патологии новорожденных в лечебных учреждениях города Уфы (Республиканская клиническая больница им. Куватова, Республиканский перинатальный центр, Городская клиническая больница №17, Республиканская детская клиническая больница, родильные дома № 3, Демский родильный дом) с января 2019 года по декабрь 2022 года.
Проведен сравнительный анализ группы недоношенных новорожденных с нарушениями тиреоидной системы (n=68), то есть с повышением уровня ТТГ выше 5 мЕД/л в результатах скрининга, с контрольной группой недоношенных новорожденных (n=62), не имеющих отклонений в работе тиреоидной системы, то есть уровень ТТГ по результатам скрининга составлял менее 5 мЕд/л. Исследуемые основанная и контрольная группы были разделены по полу.
В медицинской документации анализировались антропометрические данные недоношенных новорожденных (вес, рост), гестационный возраст, уровень ТТГ при первичном и вторичном тестировании, шкала APGAR при рождении, анамнез матери, течение беременности, постнатальный период адаптации недоношенных новорожденных. Проанализированы 30 возможных факторов антенатального и постнатального периода, ассоциированных с развитием дисфункции тиреоидной системы у недоношенных новорожденных.
Данные уровня ТТГ были получены путем анализа результатов неонатального скрининга на врождённый гипотиреоз на базе ГБУЗ «Республиканский медико-генетический центр» города Уфы. У всех недоношенных новорожденных был проведен забор цельной крови на специальную фильтрационную бумагу на сроках 7-14 дней, определение уровня ТТГ в цельной крови проводилось иммуноферментным методом. В лаборатории для исследования уровня гормонов применяли флюорометрические анализаторы «АвтоДелфия» (Финляндия).
Критериями включения были дети, рожденные на сроке 26-36 недель гестации, наличие в истории болезни новорожденного добровольного информированного согласия законных представителей на обработку данных и использование их в научных целях. Критериями исключения были недоношенные новорожденные с генетическими и хромосомными нарушениями, дети с множественными пороками развития, отсутствие согласия законных представителей на обработку данных и использование их в научных целях.
Размер выборки предварительно не рассчитывали. Статистический анализ проводился с использованием программы StatTech v. 3.1.10 (разработчик - ООО «Статтех», Россия). Количественные показатели оценивались на предмет соответствия нормальному распределению с помощью критерия Шапиро-Уилка или критерия Колмогорова-Смирнова. Количественные показатели, имеющие нормальное распределение, описывались с помощью средних арифметических величин (M) и стандартных отклонений (SD), границ 95% доверительного интервала (95% ДИ). В случае отсутствия нормального распределения количественные данные описывались с помощью медианы (Me) и нижнего и верхнего квартилей (Q1 – Q3). Категориальные данные описывались с указанием абсолютных значений и процентных долей. Направление и теснота корреляционной связи между двумя количественными показателями оценивались с помощью коэффициента ранговой корреляции Спирмена (при распределении показателей, отличном от нормального). Прогностическая модель, характеризующая зависимость количественной переменной от факторов, разрабатывалась с помощью метода линейной регрессии. Статистически значимыми считали различие показателей при p <0,05. Дизайн исследования представлен на рисунке 1.
Рис. 1. Дизайн исследования
Результаты исследования и их обсуждение
Основная группа недоношенных новорождённых с дисфункцией тиреоидной системы родились на 32-й (31-33) неделе гестации с массой тела 1668 (1495 – 1841) г, длиной тела 41 (40-42) см, окружностью головы 31 (30-33) см, их антропометрические данные соответствовали ГВ.
Недоношенные дети контрольной группы родились на 34-й (32-35) неделе гестации с массой тела 1937 (1729-2144) г, длиной тела 44 (42-47) см, окружностью головы 32 (30-33) см, их антропометрические данные соответствовали ГВ. Сравнение антропометрических данных исследуемых групп представлено в таблице.
Сравнительная характеристика антропометрических данных исследуемых групп
|
Показатели |
Основная группа (n=68) |
Контрольная группа (n=62) |
p |
|
Гестационный возраст, M ± SD (недели) |
32 ± 3 (31 – 33) |
34 (32 – 35) |
p <0,05 |
|
Вес, Me (г) |
1668,62 ± 454,70 (1495,66-1841,58) |
1937,47 ± 555,70 (1729,97 – 2144,97) |
p <0,05 |
|
Рост, Me (см) |
41,55 ± 3,77 (40,12 – 42,98) |
44,00 (42,00 – 47,00) |
p <0,05 |
|
Окружность головы (см) |
31 (30-33) |
32 (30-33) |
p <0,05 |
|
Девочки, абс. (%) |
36 (52,9) |
31(50) |
p <0,05 |
|
Оценка по шкале APGAR на 1-й минуте, Me (баллы) |
5 (5-6) |
6 (5-6) |
p <0,05 |
|
Оценка по шкале APGAR на 5-й минуте, Me (баллы) |
7 (6-7) |
7 (6-7) |
p = 0,05 |
При сравнении исследуемых групп было выявлено, что антропометрические параметры (вес, рост, окружность головы), среднее значение гестационного возраста, оценка по шкале APGAR на 1-й минуте в основной группе были ниже, чем в контрольной группе, различия были статистически значимы (p <0,05). В группе детей с дисфункцией тиреоидной системы преобладали девочки над мальчиками, в контрольной группе отличие по полу не отмечалось.
Сравнительный анализ уровней тиреотропного гормона по результатам скрининга у недоношенных новорожденных выявил, что в основной группе при первичном тестировании медиана ТТГ составила 7,79 (5,84-19,97) мЕд/л, а у контрольной группы 3,21 (1,74-4,54) мЕд/л. При повторном тестировании у новорожденных основной группы исследования медиана ТТГ составила 5,58 (3,12-9,40) мЕд/л. Вторичное тестирование на ТТГ не проводилось в контрольной группе, так как при первичном тестировании уровень ТТГ соответствовал норме.
Анализ основной группы с дисфункцией тиреоидной системы (n=68) показал, что 15% недоношенных имели транзиторный гипотиреоз, у 3% выявлен врожденный гипотиреоз, эти пациенты были переданы под наблюдение детских эндокринологов. В 82% случаев повышение ТТГ при первичном тестировании было незначительное, от 6-15 мЕД/л, концентрация ТТГ при повторном тестировании соответствовала нормальному значению (менее 5 мЕД/Л). Повышение уровня ТТГ при первичном тестировании у этой группы недоношенных новорожденных, вероятнее всего, связано с функциональными нарушениями тиреоидной системы вследствие незрелости гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной оси, так как, по литературным данным, у некоторых недоношенных новорождённых может наблюдаться «отсроченное» повышение ТТГ на 3-6-й неделе жизни постнатального периода.
При исследовании перинатальных факторов и анамнеза матери в исследуемой основной группе у рожениц преобладали хроническая фетоплацентарная недостаточность (ХФН) в 77%, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты в 35%, что являлось основным показанием к экстренному родоразрешению, хроническая внутриутробная гипоксия плода (ХВГП) наблюдалась у 77%, гестоз беременных - 37%, анемия беременных - 46%, заболевания щитовидной железы наблюдались у 22% беременных, отягощённый акушерский анамнез был выявлен в 98% случаев. В обеих группах преимущественно роды проходили путем операции кесарево сечение, в 83% и 80% случаев соответственно. В основной группе 6,9% беременностей наступило при помощи экстракорпорального оплодотворения, из них 17,2% случаев составила многоплодная беременность, в 27,6% случаев выявлен перинатальный контакт по коронавирусной инфекции.
В сравнительном анализе основной группы с контрольной, постнатальный период характеризовался такой частотой состояний новорожденных: асфиксия в родах 62,1% и 56%, респираторный дистресс-синдром 58,6% и 56%, дыхательная недостаточность 86% и 80%, пневмония 69% и 78%, церебральная ишемия 93,1% и 88%, внутрижелудочковые кровоизлияния 20,7% и 13,5%, внутриутробная инфекция 6,9% и 5,6%, анемия 37,9% и 28%, задержка внутриутробного развития плода 24,1% и 16%, геморрагический синдром 13,8% и 8%, желтуха новорожденных 27,6% и 18%, риск развития ретинопатии 51,7% и 47%, гемолитическая болезнь новорожденных 3,4% и 2,8%, открытое овальное окно 65,5% и 50%, врожденные пороки сердца 34,5% и 3,1% соответственно, результаты представлены на рисунке 2.
Рис. 2. Особенности постнатального периода недоношенных
Сокращения: РДС - респираторный дистресс-синдром, ДН - дыхательная недостаточность, ВЖК - внутрижелудочковые кровоизлияния, ВУИ - внутриутробная инфекция, ЗВУР - задержка внутриутробного развития.
Оценка зависимости уровня ТТГ при первичном тестировании от состояний постнатального периода была выполнена с помощью метода линейной регрессии. Наблюдаемая зависимость уровня ТТГ при первичном тестировании от респираторного дистресс-синдрома, дыхательной недостаточности, желтухи новорожденных, геморрагического синдрома описывается уравнением линейной регрессии, но полученная модель не была статистически значимой. Таким образом, значимой зависимости между уровнем ТТГ при первичном тестировании и состояниями постнатального периода не обнаружено.
При описании зависимости уровня ТТГ при первичном тестировании от врожденного порока сердца уравнением линейной регрессии получили:
YУровень ТТГ при первичном тестировании= 15,041 + 63,855XНаличие ВПС, где Y – величина уровня ТТГ при первичном тестировании, XНаличие ВПС– врожденный порок сердца (0 – отсутствие ВПС, 1 – наличие ВПС).
При изменении категории врожденного порока сердца на «наличие ВПС» следует ожидать увеличения уровня ТТГ при первичном тестировании на 63,855 мЕд/л. Полученная регрессионная модель характеризуется коэффициентом корреляции rxy= 0,395, что соответствует умеренной тесноте связи по шкале Чеддока. Модель была статистически значимой (p = 0,034). Полученная модель объясняет 15,6% наблюдаемой дисперсии уровня ТТГ при первичном тестировании.
Исследование показало умеренную связь между наличием врожденного порока сердца (ВПС) и уровнем тиреотропного гормона (ТТГ) при первичном тестировании. Так, наличие ВПС у ребенка является фактором риска развития тиреоидной дисфункции.
На становление тиреоидной системы у недоношенных новорожденных оказывает влияние множество факторов, такие как малый гестационный возраст, низкий вес и рост недоношенных, низкая оценка по шкале Апгар, чем менее зрелый недоношенный новорожденный, тем чаще мы наблюдаем гормональные нарушения. Тиреоидная дисфункция связана с морфофункциональной незрелостью недоношенных, функциональной незрелостью оси гипоталамус – гипофиз - щитовидная железа, общим тяжелым состоянием недоношенных. Женский пол преобладал в основной группе новорожденных с тиреотропинемией, также и по литературным данным заболевания щитовидной железы у женщин встречаются в 2,5 раза чаще. Врожденные пороки сердца достоверно чаще встречались в основной группе с дисфункцией тиреоидной системы, что указывает на общие генетические механизмы, участвующие в развитии щитовидной железы и сердца.
Заключение
Таким образом, тщательное наблюдение за функциональными тестами щитовидной железы наиболее важно у детей с пороками сердца. Учитывая высокий процент колебаний уровня ТТГ в исследуемой группе, неонатальная тиреотропинемия, вероятнее всего, связана с «отсроченным» повышением гормона у недоношенных детей. Нестабильность показателя и колебание уровня ТТГ, возможно, свидетельствует о необходимости динамической оценки тиреоидного статуса у недоношенных, а также более расширенного анализа тиреоидного статуса недоношенных новорожденных. Например, такие программы скрининга на ВГ, как в некоторых странах Европы или в отдельных штатах США, используют для тестирования показателей ТТГ и тироксина. Мониторинг должен быть индивидуальным, в зависимости от ГВ недоношенных и факторов риска развития тиреоидной дисфункции.