В последние десятилетие в мировой литературе широко используется понятие «овариальный резерв», предсказывающий потенциал фертильности женщины и включающий количественные и качественные характеристики оставшихся ооцитов [1]. На овариальный резерв и репродуктивное здоровье женщин, в целом, способны оказывать негативное влияние различные факторы: географические, климатические, экологические, социальные, гигиенические, наследственность, гестационные и неонатальные осложнения, а также хронические заболевания.
Системная красная волчанка (СКВ) является хроническим мультисистемным аутоиммунным заболеванием, при котором сама активность заболевания и лекарственные препараты, используемые для его лечения, могут оказывать неблагоприятное воздействие на функцию яичников. Чаще всего системная красная волчанка поражает молодых женщин, таким образом, влияя на фертильность и репродуктивную функцию [2].
Цель исследования: проанализировать результаты научных исследований, отражающих влияние системной красной волчанки на овариальный резерв и репродуктивную функцию пациенток с данной патологией.
Материалы и методы исследования. В литературном обзоре представлен анализ современных российских и зарубежных (опубликованных на английском языке) научных работ за предшествующие 10 лет, поиск которых был проведен тремя независимыми авторами в базах данных eLibrary (РИНЦ), Web of Science, PubMed, Embase (Elsevier). В итоге после исключения исследований без доступных рефератов или полных текстов статей было проанализировано и включены в список 40 источников, среди которых 32 статьи за предшествующие 5 лет.
Результаты исследования и их обсуждение
СКВ - хроническое аутоиммунное заболевание с разнообразными клиническими проявлениями. Низкая активность СКВ характерна для дебюта заболевания, но в дальнейшем болезнь прогрессирует, поражая многие органы и системы; добиться длительной ремиссии удается, как правило, только в 30% случаев [3]. Заболевание имеет очевидную склонность к возникновению у лиц женского пола, причем страдают в основном женщины детородного возраста, которые, как правило, имеют дисфункцию яичников. Системное воспаление при СКВ может непосредственно вовлекать яичники (аутоиммунный оофорит), приводить к дисфункции гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы посредством изменения механизмов обратной связи в регуляции выделения гонадотропных гормонов: повышение уровня пролактина и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) на фоне низких показателей прогестерона и лютеинизирующего гормона (ЛГ). Данный дисбаланс может в дальнейшем привести к дисфункции яичников, нарушениям менструального цикла, снижению овариального резерва и бесплодию [1; 4].
Все больше данных свидетельствуют о том, что диагноз СКВ сам по себе может повлиять на способность зачать и выносить здорового ребенка, так как сохраняется высокий риск осложнений беременности, включая повышенный риск мертворождения (отношение рисков 16,49; р<0,001) и внутриутробной гибели плода (отношение рисков 7,55; p<0,0001) [5]. В качестве предикторов данных осложнений рассматриваются высокая активность СКВ, серопозитивность по антиовариальным, антинуклеарным и антифосфолипидным антителам, проводимое антигипертензивное лечение и низкое количество тромбоцитов [6; 7].
К косвенным причинам развития субфертильности и снижения овариального резерва у женщин с СКВ могут быть отнесены старение (естественное уменьшение овариального резерва с возрастом женщины, снижение вероятности зачатия) [8], хирургические операции на яичниках, химио- и лучевая терапия, инфекции органов малого таза, генетические аномалии [9], психосоциальные последствия основного заболевания (низкая самооценка, физические ограничения, снижение либидо, высокий уровень депрессии при СКВ), низкий уровень антиоксидантов и витамина D в сыворотке крови [10], пограничные показатели индекса массы тела, а также использование цитотоксических и других лекарственных препаратов [2]. Длительное использование нестероидных противовоспалительных препаратов у больных СКВ может приводить к бесплодию, а применение высоких доз кортикостероидов провоцирует различные нарушения менструального цикла из-за воздействия на гипоталамо-гипофизарно-яичниковую ось [11].
Убедительнее всего было показано, что бесплодие, нарушения менструального цикла, преждевременная недостаточность яичников или снижение антимюллерова гормона у пациентов с СКВ в основном связаны с терапией циклофосфамидом [1]. Циклофосфамид является химиотерапевтическим препаратом, который используется для лечения органоугрожающих вариантов течения СКВ, чаще всего при проявлениях волчаночного нефрита. Активные метаболиты циклофосфамида (в основном фосфорамидный иприт) вызывают апоптотическую гибель ооцитов и соматических гранулезных клеток; увеличивающееся количество лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона ведет к преждевременному истощению фолликулярного пула и преждевременной недостаточности яичников (практически у 50% женщин с использованием данного препарата в анамнезе) [12]. Важным фактором риска недостаточности яичников считается кумулятивная доза циклофосфамида [13; 14], однако влияние точных лечебных доз препарата на овариальный резерв у больных СКВ остается спорным и требует дальнейших исследований с большими размерами выборки.
Токсичность проводимой терапии при СКВ и потребность сохранения у женщин репродуктивной функции диктует необходимость защиты органов-мишеней, и в первую очередь яичников. Агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона (Gonadotropin-releasing hormone agonist) являются потенциальным средством сохранения функции яичников путем подавления активности органа во время лечения алкилирующими препаратами. При лечении циклофосфамидом женщинам с СКВ в пременопаузе, желающим сохранить функцию яичников и фертильность, по данным Ejaz K. и соавт., показано проведение одновременной терапии агонистами гонадотропин-рилизинг-гормона [12]. Агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона уменьшают высвобождение ЛГ и ФСГ, предотвращая тем самым созревание фолликулов яичников (следовательно, токсическому воздействию циклофосфамида подвергается меньшее количество фолликулов), и снижают кровоток в яичниках, уменьшая биодоступность циклофосфамида [15]. В целом, анализ существующей в настоящее время литературы подтверждает защитное действие агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона на функцию яичников у пациенток с волчанкой, получающих циклофосфамид [12; 16]. При использовании в комбинации с циклофосфамидом лейпролида ацетата фертильность у женщин репродуктивного возраста сохраняется [17].
Подтвердить, что активность СКВ независимо способствует снижению овариального резерва затруднительно, поскольку высокая активность заболевания и лечение с использованием цитостатиков и кортикостероидов часто сочетаются [18; 19]. Кортикостероидная терапия может подавлять функцию гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы, снижая уровень ЛГ и ФСГ, а цитотоксические препараты повышают риск развития аменореи и овариальной недостаточности. Тем не менее, по данным некоторых исследований, функция яичников (частота нарушений менструального цикла, снижение уровня прогестерона, гиперпролактинемия и др.), как и снижение женской фертильности, в целом, может быть независимо связана с активностью СКВ [20-22].
СКВ может оказывать негативное воздействие на состояние овариального резерва как за счет применяемых препаратов, так и вследствие иммунологических нарушений. Дисфункция регуляторных Т-клеток, рост процентного содержания В-клеток и аномальная выработка целого ряда цитокинов [23] провоцируют развитие иммунного дисбаланса у пациентов с СКВ и способствуют снижению овариального резерва [24; 25].
Аутоиммунные механизмы тесно связаны со снижением овариального резерва. Обнаружение антиовариальных антител (ранний признак старения яичников) и развитие аутоиммунного оофорита может приводить к повреждению яичников и, как следствие, к возникновению преждевременной недостаточности яичников. Гиперпродукцию антител к желтому телу у пациентов с СКВ на фоне повышения уровня ФСГ связывают с развитием аменореи. Нарушения менструального цикла, в частности стойкая аменорея, часто встречаются при СКВ и превалируют у пациенток старше 30 лет и у лиц, проходящих лечение с использованием циклофосфамида. Хотя взаимосвязь между аменореей и овариальным резервом трудно определить, изменения в менструальном цикле могут влиять на сроки и вероятность наступления беременности [2].
Для иммунологической диагностики СКВ хорошо зарекомендовали себя известные маркеры, такие как антинуклеарные антитела (АНА), антитела к нативной ДНК, нуклеосомам, Sm-антигену, а также ряд новых маркеров, например определение антител к ксантиноксидазе [26]. Было отмечено, что высокие титры АНА оказывают негативное влияние на качество ооцитов, формирование и развитие эмбрионов, что приводит к плохим лабораторным результатам экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) у пациентов с СКВ. Точный механизм реализации данного воздействия остается во многом неясным, и в будущем потребуются дополнительные исследования. Нередко течение СКВ сопровождается развитием антифосфолипидного синдрома (АФС), характеризующегося гиперпродукцией аутоантител к фосфолипидам (в первую очередь, к кардиолипину и др.) и фосфолипидсвязывающим белкам (таким как β2-гликопротеину-I), которые способны влиять на рост и функционирование плаценты. Ранее были высказаны предположения о наличии связи между бесплодием неясного генеза и высокими титрами антифосфолипидных антител, но в настоящее время рутинное тестирование при бесплодии на данные антитела не проводится ввиду отсутствия убедительных доказательств их влияния на параметры овариального резерва и репродуктивную функцию [2]. Показаниями к обследованию на АФС являются повторные неудачи ЭКО и привычное невынашивание, а при высоком титре антител пациенткам следует воздерживаться от ЭКО до его снижения [27].
Для оценки женского бесплодия, в том числе и у пациенток с СКВ, наряду с ультрасонографическими исследованиями (оценка количества антральных фолликулов и объема яичников) обычно используют биохимические тесты на прогестерон, пролактин, оценку функции щитовидной железы и показатели овариального резерва (фолликулостимулирующий гормон, эстрадиол, ингибин B и антимюллеров гормон) [19; 28].
Уровни антимюллерова гормона (АМГ), секретируемого растущими клетками гранулезного фолликула, остаются относительно стабильными на протяжении всего менструального цикла (по сравнению с фолликулостимулирующим гормоном, лютеинизирующим гормоном, эстрадиолом) и являются более чувствительными и специфичными, чем другие биохимические показатели. Значения АМГ <1,0 нг/мл предполагают снижение овариального резерва (для фертильных женщин показатель находится в диапазоне 1,0–3,5 нг/мл). Mao R. и соавт. приводят данные о достоверно более низком базальном уровне АМГ у больных СКВ по сравнению с лицами без СКВ (1,9 против 3,3 нг/мл, р=0,001) [29]. По данным Angley M. и соавт., низкие значения АМГ у женщин с СКВ наблюдаются в 1,5–1,6 раза чаще, нежели у женщин без СКВ [30]. Следует отметить, что встречаются исследования, свидетельствующие как о снижении уровня АМГ при СКВ [6; 31; 32], так и об обратном [33]. Тем не менее пациенткам репродуктивного возраста с СКВ необходимо измерять уровень сывороточного АМГ, который остается надежным и независимым от менструального цикла маркером овариального резерва, чтобы принять стратегические решения по лечению и сохранению яичников [34; 35]. Более того, АМГ необходимо оценивать с определенной периодичностью, поскольку у больных СКВ овариальный резерв может необратимо снижаться достаточно быстро и в данных обстоятельствах нужно успеть витрифицировать (инновационная технология замораживания биологического материала методом криоконсервации при сверхнизких температурах) яйцеклетки для будущего использования или апробировать вспомогательную репродукцию для обеспечения возможности наступления беременности [32]. Планирование беременности с оценкой прогностических факторов риска является обязательным условием для женщин с СКВ во избежание неблагоприятных исходов.
Факторы, которые, как предполагается, влияют на овариальный резерв у женщин с системной красной волчанкой
На рисунке отражены наиболее важные аспекты, которые необходимо учитывать при планировании беременности у женщин с СКВ, причем тщательной оценке активности заболевания, определению спектра аутоантител, наличию сопутствующей органной патологии и проводимому лечению следует уделить особое внимание [36]. Решение проблем фертильности у больных СКВ диктует необходимость тесного сотрудничества между врачами различных специальностей (врач-ревматолог, акушер-гинеколог, специалист по репродуктивной медицине) с привлечением к активному участию в данном процессе и самих пациентов.
В качестве альтернативы естественной беременности методы вспомогательной репродукции успешно применяются у пациентов с СКВ и обеспечивают такую же безопасность и эффективность, как и в общей популяции [37; 38]. Вспомогательные репродуктивные технологии (ВРТ) у женщин с иммуновоспалительными ревматическими заболеваниями различаются [39], но наиболее часто включают стимуляцию яичников, извлечение яйцеклеток, ЭКО и перенос оплодотворенного эмбриона в матку. Стимуляция яичников обычно считается безопасной у пациенток с клинически неактивной СКВ. Худшие клинические результаты ЭКО (более высокая частота отмены цикла, нарушение имплантации эмбрионов, снижение шансов родить живого ребенка) у женщин с СКВ могут быть связаны с низкой жизнеспособностью ооцитов и эмбрионов, а также со снижением овариального резерва [29]. Успешная криоконсервация ооцитов – это самая последняя значимая инновация в ВРТ, которая все чаще используется как по медицинским, так и по социальным причинам, однако данный вариант остается трудоемким и дорогостоящим.
В целом научные исследования последних лет значительно расширили знания о репродуктивной системе женщины и сформировали представление о ее составляющей части – овариальном резерве, который можно использовать для определения способности яичника производить яйцеклетки, способные к оплодотворению. В клиниках вспомогательной репродуктивной медицины этот параметр считается критическим при оценке репродуктивного потенциала женщины [40].
Заключение. При наличии большого числа косвенных причин снижения овариального резерва у пациенток с СКВ прямое влияние данной патологии на фертильность у женщин детородного возраста в настоящее время не доказано. Отмечается связь СКВ с повышенным риском снижения овариального резерва, причем наибольший вред овариальному резерву может быть нанесен использованием в лечебной схеме основного заболевания циклофосфамида. Дальнейшее детальное изучение механизмов влияния СКВ на женскую фертильность требует проведения более масштабных и многоцентровых исследований. Предстоит долгий и непростой путь по выявлению новых и уточнению известных факторов риска бесплодия у данной категории больных, особенно в контексте влияния активности аутоиммунного заболевания на овариальный резерв.