Семейная гиперхолестеринемия представляет собой наследственное аутосомно-доминантное заболевание, которое характеризуется значительным увеличением уровня холестерина липопротеинов низкой плотности в крови, что в свою очередь может привести к развитию атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний уже в молодом возрасте [1, 2].

В последние годы интерес к СГХС во всем мире значительно возрос, что можно объяснить разработкой и внедрением новых методов диагностики и лечения заболевания, а также появлением эпидемиологических исследований, свидетельствующих о более высокой распространенности этого заболевания, чем считалось ранее [3].

Цель обзора – на основании проведенного систематического обзора современной литературы дать врачам наиболее значимо важные и современные подходы к клиническим проявлениям семейной гиперхолестеринемии для повышения качества диагностики и своевременности назначения гиполипидемической терапии.

Материалы и методы исследования

Поиск публикаций данных российской и зарубежной литературы осуществлялся в базах PubMed, Medline, Scopus, The Cochrane Library, Сyberleninka, eLibrary. В обзор включены оригинальные исследования, описания клинических случаев, аналитические обзоры за период 2014–2024 гг. на русском и английском языках.

Этапы поиска по базам данных показаны в таблице.

Этапы отбора литературных источников

Результаты исследования и их обсуждение

Эпидемиология

Гетерозиготная форма семейной гиперхолестеринемии (то есть дефектный ген наследуется от одного из родителей) составляет 1 из 313 случаев, согласно данным метаанализа (2019), включавшего исследование 11 млн чел. Семейная гиперхолестеринемия в 10 раз чаще встречается у пациентов с ишемической болезнью сердца, в 20 раз чаще у пациентов с преждевременными сердечно-сосудистыми событиями и в 23 раза чаще у пациентов с тяжелой гиперхолестеринемией [4, 5]. Точные данные о распространенности этого заболевания отсутствуют примерно для 90 % стран мира. Другой метаанализ (2022) показал, что распространенность гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии выше у темнокожих (1:192) и ниже у азиатов (1:400) [6, 7]. Примерно 35 млн чел. в мире страдают этим заболеванием, из них 6,8–8,5 млн – дети, и каждую минуту в мире рождается один ребенок с гетерозиготной СГХС [8]. В российском регистре RENESSANCE в середине 2022 г. было зарегистрировано около 2300 пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией. Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия – редкое заболевание, при котором дефектный ген наследуется от обоих родителей с частотой встречаемости 1:160000 – 1:320000 [9]. По данным ЭССЕ-РФ (Эпидемиология сердечно-сосудистых заболеваний в регионах Российской Федерации), исследования распространенности сердечно-сосудистых заболеваний в различных регионах Российской Федерации показали, что частота некоторых генетических состояний в значительной степени варьирует. Результаты этих исследований показали, что распространенность некоторых наследственных состояний в популяциях Тюменской и Кемеровской областей составляет 1 к 407 и 1 к 148 случаям соответственно [10]. Эти данные были подтверждены перекрестным исследованием, проведенным в 11 регионах страны (2020 г.). Таким образом, 1 из 173 чел. является носителем гетерозиготной формы, а число пациентов с этой формой заболевания может достигнуть угрожающей цифры около 1 млн, которая включает около 200 тыс. детей до 18 лет [11, 12]. Метаанализ, проведенный в 2020 г. и включавший 42 исследования и более 7 млн наблюдений, получил аналогичный вывод: эта генетическая патология встречается с определенной частотой как у взрослых (1 на 303), так и у детей (1 на 364) [13]. Исследование, проведенное в Британии (2016 г.), в котором из более чем 10000 детей СГХС была выявлена как генетическая патология у 1 из 273 исследуемых [14].

Общая численность населения планеты в 2017 г. составляла 7,6 млрд чел., из них большая часть (60 %) проживает в Азии. Соответственно, исследователи (2021) из «Исследования десяти стран Азиатско-Тихоокеанского региона и Южного полушария» подсчитали, что более половины людей с СГХС проживают в Азиатско-Тихоокеанском регионе. Если предположить, что распространенность СГХС 1 на 250 чел., во всем мире может быть затронуто 30 млн чел., из которых по крайней мере 15 млн случаев будут в определенных регионах Юго-Восточной Азии и Западной части Тихого океана [15, 16]. Копенгагенское исследование (2012) населения в Дании показало, что частота определенной СГХС среди населения в 69016 чел. составляла 1:504. Общенациональная программа скрининга СГХС среди пациентов, направленных в лабораторию молекулярной диагностики Академического медицинского центра в Нидерландах (2006), показала, что частота гомозиготной СГХС составляла 1:300000 на основании генетического теста, а расчетная частота гетерозиготной СГХС составляла 1:244. Более высокие частоты гетерозигот в диапазоне от 1:400 до 1:67 были также обнаружены у финнов, французских канадцев, индийцев в Южной Африке, ливанцев-христиан и африканеров в Южной Африке, что может быть результатом эффекта основателя, а также с высоким уровнем кровнородственных браков [16, 17]. Доля диагностированных случаев в различных странах значительно колеблется: в частности, в Нидерландах установленный диагноз имеют 71 % больных с гетерозиготной СГХС, в Норвегии – 43 %, в Исландии – 19 %, в Швейцарии – 13 %, в Великобритании – 12 %, в Испании – 6 %, в Бельгии – 4 %, в Словакии и Дании – по 4 %, в Южной Африке – 3 %. В остальных странах, в том числе и в России, количество диагностированных случаев СГХС составляет менее 1 % [18, 19].

Этиология и патогенез

СГХС вызывается генетическим дефектом белка, участвующего в метаболизме липопротеинов. Нарушается захват клетками частиц-ЛНП и происходит повышение уровня холестерина ЛНП в крови. Существуют две формы заболевания – аутосомно-доминантная и аутосомно-рецессивная, причем последняя встречается крайне редко. Аутосомно-доминантная форма обусловлена мутациями в генах LDLR, APOB и PCSK9 [20–22].

Генетическая причина СГХС мутации в гене рецептора липопротеинов низкой плотности (LDLR) на коротком плече хромосомы 19 наиболее распространена по частоте встречаемости; ген LDLR расположен преимущественно на поверхности гепатоцитов и играет важную роль в связывании ЛПНП и удалении ЛПНП из кровотока [23, 24].

Второй наиболее частой причиной СГХК являются мутации в гене аполипопротеина В(APOB), который кодирует аполипопротеин В. Мутации в гене APOB приводят к снижению связывания холестерина с рецептором ЛПНП и повышению уровня холестерина в крови. Ген APOB встречается в основном в западноевропейских популяциях. В результате генетического изменения рецептор ЛПНП перестает связываться с половиной частиц ЛПНП [25, 26].

Третий ген, связанный с развитием СГХС, это ген PCSK9, кодирующий протеинконвертазу субтилизин/кексин 9 типа. Мутации в PCSK9 могут усиливать разрушение ЛНП-рецептора, что приводит к уменьшению количества рецепторов на поверхности клеток и развитию гиперхолестеринемии. Пациенты с такими мутациями имеют повышенный уровень ХС ЛНП и более высокий риск сердечно-сосудистых заболеваний, чем у пациентов с мутацией гена LDLR [27, 28].

Скрининг

Эксперты по всему миру ищут ответы на вопросы о том, когда следует выявлять людей, подверженных риску СГХС, с какого возраста следует начинать терапию и необходимо ли лечить заболевание. Высокий уровень холестерина у детей оказывает значительное влияние на стенки кровеносных сосудов, что приводит к развитию эндотелиальной дисфункции и увеличению толщины интима-медиа общей сонной артерии, что можно обнаружить с дошкольного возраста. Семейная гиперхолестеринемия – это заболевание, при котором аномальное повышение уровня холестерина в крови отмечается с детства и сохраняется в зрелом возрасте, что является важным фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний в будущем. Хотя осложнения и прогноз гиперхолестеринемии хорошо изучены у взрослых, диагноз заболевания у детей все еще находится на низком уровне. У детей такие характерные признаки, как ксантомы, туберозные ксантомы и липоидные дуги роговицы, практически отсутствуют. В России анализ липидного профиля не включен в обязательный перечень при диспансеризации несовершеннолетних. По этой причине особое внимание следует уделять скринингу этого заболевания в педиатрической практике [29, 30]. Скрининг проводится не во всех регионах России, однако в последние годы ситуация по диагностике этого заболевания улучшается из-за работы Национального общества по изучению атеросклероза [31].

Существуют несколько разновидностей скрининга для выявления пациентов сСГХС: каскадный, таргетный (прицельный), оппортунистический иуниверсальный [32].

На данный момент каскадный скрининг признан наиболее действенным и экономически эффективным способом выявления новых пациентов с СГХС среди родственников индексных пациентов, то есть среди пациентов, у которых было диагностировано заболевание. В большинстве случаев, если рассматривать наследование по кодоминантному типу, гиперхолестеринемия с вероятностью 50 % будет выявлена уродственников первой степени, родство второй итретьей степени составляет 25 и 12,5 % соответственно. Каскад проводится для каждого нового диагностированного пациента, тем самым увеличивая количество выявленных пациентов. На сегодняшний день программа успешно реализована в США, Великобритании, некоторых странах Европы и Новой Зеландии. Было доказано, что скрининг с использованием генетического тестирования позволяет диагностировать СГХС в среднем на 11,4 года раньше и значительно снижает экономическую составляющую здравоохранения. Этот тип скрининга наиболее эффективен в сочетании с другими разновидностями скрининга [33–35].

Прицельный, он же таргетный скрининг основан на выявлении лиц, страдающих СГХС, среди групп пациентов с ранним началом атеросклеротических поражений сосудов, например в неврологическом или кардиологическом стационарах. Этот тип скрининга показывает эффективное выявление индексных пациентов в семьях, которые могут быть подвергнуты другим видам скрининга в будущем. В педиатрии реализуется прицельный скрининг, который включает в себя скрининг детей с семейным анамнезом, отягощенным по ССЗ, и/или скрининг на общие факторы риска ССЗ [36, 37].

Оппортунистический скрининг – это несистематизированное, случайное определение уровня холестерина у пациентов, обращающихся за медицинской помощью по различным причинам [38].

Универсальный скрининг представляет собой массовое обследование определенной возрастной группы, которое выявляет людей с семейной гиперхолестеринемией. Такой скрининг является эффективным методом ранней диагностики, особенно в комбинации с обратным каскадным скринингом родственников индексного пациента [39, 40]. Идеально проводить у лиц моложе 20 лет или до половозрелости. Американское общество клинических эндокринологов и Американский колледж эндокринологии рекомендуют проводить целевой скрининг детей начиная с 3 лет, затем с 9 до 11 лет, а затем с 18 лет [41].

Выявление СГХС у детей обычно происходит в результате исследования биохимического анализа крови в рамках диагностики других заболеваний. Определение уровня холестерина и его фракций не включено в стандартное медицинское обследование детей в России [42]. За последние 30 лет было разработано несколько диагностических критериев для выявления семейной гиперхолестеринемии, в том числе MEDPED (Make Early Diagnosis to Prevent Early Deaths – «Проведите раннюю диагностику, чтобы предотвратить раннюю смерть»), критерии Simon Broome (Саймона Брума) и DLCNC (Dutch Lipid Clinic Network Criteria – критерии сети голландских липидных клиник). Критерии MEDPED основаны исключительно на уровне липидов и не включают клиническую картину или медико-генетические тесты [43].

В соответствии с российскими клиническими рекомендациями для установления СГХС у детей до 16 лет используют критерии Саймона Брума, где общий холестерин > 6,7 ммоль/л или ЛПНП > 4,0 ммоль/л у ребенка < 16 лет Общий холестерин > 7,5 ммоль/л или ЛПНП> 4,9 ммоль/л у пациентов ≥ 16 лет [9, 44].

В 2017 г. австралийские исследователи изучили связь между повышенным уровнем холестерина ЛПНП у детей и семейным анамнезом гиперхолестеринемии или документально подтвержденными преждевременными сердечно-сосудистыми заболеваниями. Почти 21 % детей с холестерином ЛПНП ≥ 3,4 ммоль/л (≥ 95-й процентиль) имели положительный семейный анамнез, а среди детей с уровнем холестерина ЛПНП ≥ 3,8 ммоль/л (≥ 99-й процентиль), эта доля составила 20 %. Авторы пришли к выводу, что была упущена возможность выявления детей с СГХС на основании их семейного анамнеза [13, 14, 45].

Лечение пациентов с СГХС следует начинать сразу после постановки диагноза. Первая линия терапии основана на корректировке питания и изменении образа жизни. В этом возрасте необходимо обеспечить ребенка достаточным количеством калорий и питательных веществ, поэтому диетические ограничения распространяются только на детей после 2 лет [46–48]. В настоящий момент аторвастатин с 10 лет, симвастатин с 10 лет и флувастатин с 9 лет зарегистрированы в Российской Федерации для лечения гиперхолестеринемии у детей с гетерозиготной гиперхолестеринемии [12]. Начало гиполипидемической терапии с раннего возраста при СГХС важно для снижения нарастающего эффекта ЛПНП и увеличения продолжительности жизни пациентов. Отвечая на вопросы о лечении детей с дислипидемией, необходимо соблюдать международные рекомендации и учитывать весомые причины для начала лечения статинами с 8–10 лет с контролем рекомендуемых клинических и биохимических маркеров [49, 50].

Заключение

Высокий уровень холестерина регистрируется при семейной гиперхолестеринемии уже с рождения из-за продолжительного воздействия высоких концентраций холестерина на пациента. Когда пациенты достигают среднего возраста, это воздействие часто приводит к развитию симптоматических атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний, таких как ишемическая болезнь сердца, ишемический инсульт, облитерирующий атеросклероз артерий нижних конечностей и другие. Раньше семейная гиперхолестеринемия считалась неблагоприятным заболеванием из-за скорого развития сердечно-сосудистых заболеваний и преждевременной смерти до момента появления средств для снижения уровня липидов в крови. На современном этапе заболевание хорошо отвечает на терапию, которая не устраняет генетические дефекты, но позволяет достичь продолжительности жизни, сравнимой с общей популяцией. Чтобы в полной мере применить современное лечение этой серьезной патологии, необходимо, как и во многих других странах, проводить обследование и внедрить национальные программы скрининга пациентов с семейной гиперхолестеринемии в России. Регистрация пациентов с этим заболеванием, разработка генетических тестов и широкое применение лекарственных препаратов позволяют достигнуть значительных успехов в диагностике и продлении жизни пациентов в XXI в.