Введение

Диабетический макулярный отек (ДМО) остается одной из ведущих причин снижения зрения у пациентов с сахарным диабетом различных возрастных групп, в том числе активного трудоспособного возраста [1].

За последние десятилетия произошла смена парадигмы в лечении ДМО: на смену лазерной коагуляции, долгое время считавшейся «золотым стандартом» [2, с. 169], пришла фармакотерапия [3]. Исследование Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) продемонстрировало, что фокальная лазерная терапия снижает риск потери зрения у пациентов с ДМО на 50%. Однако ограничения метода, включая повреждение фоторецепторов, развитие скотом и возможную атрофию сетчатки, стимулировали поиск более щадящих технологий [4; 5].

Современная стратегия лечения ДМО основана преимущественно на интравитреальных инъекциях ингибиторов фактора роста эндотелия сосудов (anti‑VEGF) [6]. Многочисленные клинические исследования (RISE, RIDE, VIVID, VISTA) подтвердили эффективность данного подхода [7]. Однако около 23% пациентов демонстрируют недостаточный ответ на anti‑VEGF терапию, что требует поиска альтернативных решений [8].

Важно отметить, что патогенез ДМО не ограничивается VEGF‑опосредованными механизмами. Воспалительный компонент играет ключевую роль в нарушении гематоретинального барьера, что обосновывает применение кортикостероидов [9]. Интравитреальный имплантат дексаметазона (Озурдекс®) обеспечивает пролонгированное противовоспалительное действие и доказал свою эффективность, особенно у пациентов с рефрактерными формами ДМО [8; 9]. Исследования разных авторов свидетельствуют о значимом улучшении остроты зрения и снижении центральной толщины сетчатки на сроках до 4–6 месяцев после интравитреального введения имплантата дексаметазона [10–12].

Параллельно с развитием фармакотерапии ДМО продолжают развиваться и совершенствоваться лазерные методики лечения этой сложной патологии. Субпороговое микроимпульсное лазерное воздействие (СМИЛВ) представляет собой щадящий метод воздействия на пигментный эпителий сетчатки, минимизирующий повреждение фоторецепторов и исключающий видимые ожоги [4; 5].

В последние годы отечественными исследователями также активно изучаются возможности субпорогового микроимпульсного лазерного воздействия при ДМО. И.А. Крылова с соавт. (2021) продемонстрировали эффективность СМИЛВ на навигационной лазерной системе Navilas 577S у пациентов с клинически значимым диабетическим макулярным отеком [13]. В обзоре А.О. Гиясовой и Н.Р. Янгиевой (2023) систематизированы данные о механизмах действия и клинической эффективности СМИЛВ, подтверждающие его высокий профиль безопасности [14]. П.Л. Володин с соавт. (2022) показали преимущества навигационного топографически ориентированного лазерного лечения с использованием микроимпульсного режима по сравнению с непрерывным излучением [15].

Интеграция СМИЛВ с навигационной системой Navilas 577s позволяет с высокой точностью планировать и выполнять лазерное лечение на основе данных оптической когерентной томографии (ОКТ) и флуоресцентной ангиографии [3]. Навигационная лазерная система Navilas 577s обеспечивает прецизионное лечение (точность нанесения коагулятов до 92% против 72% при традиционном подходе), равномерность расположения коагулятов и меньшую болезненность процедуры [5].

Комбинированное лечение с использованием интравитреального имплантата дексаметазона и навигационного СМИЛВ представляет собой обоснованный комплексный подход, позволяющий воздействовать на разные звенья патогенеза ДМО: дексаметазон быстро купирует отек за счет мощного противовоспалительного действия, а СМИЛВ стабилизирует результат, селективно воздействуя на ретинальный пигментный эпителий сетчатки, на зоны ишемии и микроаневризмы, запуская каскад восстановления [8; 16]. Проспективное рандомизированное исследование L. Toto c соавт. (2022) продемонстрировало, что комбинированное лечение позволяет увеличить время до повторной инъекции со 83 до 137 дней и снизить частоту реинъекций с 73,3до 56,7% [9]. Такой подход потенциально может снизить инъекционную нагрузку при ДМО и продлить ремиссию [8; 10].

В российской офтальмологической практике также накоплен положительный опыт применения комбинированных подходов. Е.Ю. Полякова с соавт. (2022) представили современные методы лазерного лечения фокального ДМО, подчеркнув необходимость индивидуализации терапии в зависимости от морфологического типа отека [17]. Однако, несмотря на имеющиеся отечественные разработки, сравнительных исследований комбинации интравитреального имплантата дексаметазона и навигационного СМИЛВ на российской выборке пациентов до настоящего времени не проводилось, что определяет актуальность настоящей работы.

Цель исследования – сравнить клиническую эффективность и безопасность комбинированного лечения (интравитреальный имплантат дексаметазона с последующим субпороговым микроимпульсным лазерным воздействием на системе Navilas 577s) и монотерапии интравитреальным имплантатом дексаметазона у пациентов с диабетическим макулярным отеком.

Материал и методы исследования

Проведено ретроспективное сравнительное исследование, в которое включены 24 пациента с диабетическим макулярным отеком и сахарным диабетом (СД) 2 типа, среди которых были пациенты на пероральных сахароснижающих средствах и инсулинопотребные пациенты. Все пациенты подписали информированное согласие на лечение.

Пациенты были разделены на две группы:

- группа 1 – 12 пациентов (основная – комбинированное лечение): интравитреальное введение имплантата дексаметазона (Озурдекс®) с последующим субпороговым микроимпульсным лазерным воздействием на системе Navilas 577s через 1 месяц;

- группа 2 – 12 пациентов (контрольная – монотерапия): интравитреальное введение имплантата дексаметазона (Озурдекс®) без лазерного лечения.

Для сравнения были определены следующие сроки: исходно, через 1 месяц (до лазера в группе 1), через 3, 4 и 6 месяцев. Оценивали максимально корригированную остроту зрения (МКОЗ), центральную толщину сетчатки (ЦТС), внутриглазное давление (ВГД).

На момент включения в исследование группы были сопоставимы по основным клинико-демографическим показателям (табл.1).

Таблица1

Основные клинико-демографические показатели исследуемых групп

Примечание: составлена автором на основе полученных данных в ходе исследования

В основной группе (комбинированное лечение) медиана возраста составила 63,0 года (58,5; 69,5), в контрольной группе (монотерапия) – 61,5 года (55,5; 67,0) (p=0,564). Медиана МКОЗ в основной группе – 0,35 (0,13; 0,58), в контрольной – 0,18 (0,13; 0,55) (p=0,665). Центральная толщина сетчаткив основной группе составила 450,0 мкм (395,0; 490,0), в контрольной – 462,5 мкм (405,0; 502,5) (p=0,644). Уровень внутриглазного давления в основной группе – 15,25 мм рт. ст. (12,90; 17,60), в контрольной – 15,70 мм рт. ст. (12,65; 18,40) (p=0,885). Длительность сахарного диабета также не различалась между группами: 14,5 (12,5; 20,5) и 18,0 (9,0; 23,0) лет соответственно (p=0,665). Таким образом, исходные различия между группами отсутствовали, что позволило корректно оценивать динамику показателей на фоне проводимой терапии.

Пациенты обеих групп имели оптические среды, которые позволили провести полноценное обследование и лазерное лечение. Пациенты обеих групп перед началом лечения проходили стандартное офтальмологическое обследование, оптическую компьютерную томографию и ОКТ с функцией ангиографии в различных режимах на приборах OptoVue (SOLIX) и фоторегистрацию глазного дна на мультимодальной платформе Mirante (Nidek).

При проведении оптической когерентной томографии макулярной области измерение центральной толщины сетчатки выполнялось в автоматическом режиме.

Всем пациентам проводилось интравитреальное введение ОзурдексаÒ по стандартной технологии. Далее пациентам основной группы через 1 месяц после интравитреального введения ОзурдексаÒ при снижении высоты отека сетчатки выполнялось лазерное лечение, СМИЛВ, на навигационной установке Navilas 577s (OD-OS, Германия) по заранее заданному плану с использованием импорта ОКТ-изображений в зависимости от их информативности в каждом конкретном клиническом случае (карты толщины сетчатки, ангиограммы в режиме En Face по протоколу HD Angio Retina). Выбранные ОКТ-изображения накладывались на изображения глазного дна пациента в реальном времени с автоматическим или мануальным сопоставлением, на основании которого проводилось индивидуальное планирование навигационной операции. Предварительно проводили тестирование в области сосудистых аркад, по результатам которого выбирали оптимальные параметры СМИЛВ. Для лечения использовали рабочий цикл 5%, диаметр пятна 105 мкм, длительность 100–200 мс, мощность 200–400 mW.

Статистическую обработку полученных данных осуществляли с помощью программы «Statistica 10.0» (Dell Inc., США). Поскольку распределение большинства признаков отличалось от нормального (проверяли по критерию Шапиро – Уилка), данные представлены в виде медианы и 25 и 75% квартилей (Me (Q25; Q75)).

Статистическую значимость различий оценивали с использованием:

- критерия Вилкоксона – для зависимых (связанных) выборок (сравнение внутри группы по сравнению с исходными значениями);

- критерия Манна – Уитни – для независимых групп (межгрупповое сравнение).

Различия принимались статистически значимыми при p < 0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

В основной группе (комбинированное лечение) медиана возраста составила 63,0 года (58,5; 69,5), в контрольной группе (монотерапия) – 61,5 года (55,5; 67,0) (p=0,564). Медиана МКОЗ в основной группе – 0,35 (0,13; 0,58), в контрольной – 0,18 (0,13; 0,55) (p=0,665). Центральная толщина сетчаткив основной группе составила 450,0 мкм (395,0; 490,0), в контрольной – 462,5 мкм (405,0; 502,5) (p=0,644). Уровень внутриглазного давления в основной группе – 15,25 мм рт. ст. (12,90; 17,60), в контрольной – 15,70 мм рт. ст. (12,65; 18,40) (p=0,885). Длительность сахарного диабета также не различалась между группами: 14,5 (12,5; 20,5) и 18,0 (9,0; 23,0) лет соответственно (p=0,665). Таким образом, исходные различия между группами отсутствовали, что позволило корректно оценивать динамику показателей на фоне проводимой терапии.

При контактной биомикроскопии и на детализированных фотоизображениях глазного дна на сетчатке в макулярной области у всех пациентов определяли диффузный отек, микроаневризмы, микрогеморрагии, твердые и мягкие экссудаты различного размера.

При ретроспективном анализе ОКТ-снимков дополнительно выявляли гиперрефлективные фокусы, серозную отслойку нейроэпителия, нарушения зоны эллипсоида, дезорганизацию внутренних слоев сетчатки.

Через 1 месяц после введения Озурдекса(до лазерного лечения в основной группе) МКОЗ значимо увеличилась в обеих группах по сравнению с исходным уровнем:

- основная группа: с 0,35 до 0,60 (p=0,015)

- контрольная группа: с 0,18 до 0,55 (p=0,028)

Межгрупповых различий на этом сроке выявлено не было (p=0,386) (табл.2).

Таблица2

Результаты лечения в различные сроки и показатели ВГД в обеих группах

Примечание: составлена автором на основе полученных данных в ходе исследования

Через 3 месяца МКОЗ в основной группе сохранялась на достигнутом уровне (0,55, p=0,006 относительно исхода), тогда как в контрольной группе наблюдалась тенденция к снижению (0,48, p=0,142 относительно исхода). Различия между группами еще не достигли статистической значимости (p=0,299).

Через 4 месяца в обеих группах сохранялась положительная динамика относительно исходных значений (p=0,041 и p=0,025 соответственно), однако межгрупповые различия оставались недостоверными (p=0,204).

Через 6 месяцев были выявлены наиболее выраженные различия:

- основная группа: МКОЗ сохранялась на высоком уровне – 0,68 (p=0,017 относительно исходных данных);

- контрольная группа: МКОЗ вернулась к исходным значениям – 0,40 (p=0,374).

При этом межгрупповое различие составило: p=0,006 (критерий Манна – Уитни).

Данные представлены в табл.2 и 3, из которых можно сделать ключевой вывод по МКОЗ в обеих группах: комбинированная терапия обеспечивает стойкое сохранение функционального результата к 6 месяцам, тогда как при монотерапии эффект нивелируется.

Что касается динамики центральной толщины сетчатки, то через 1 месяц в обеих группах отмечено статистически значимое ее снижение:

- основная группа: с 450,0 до 298,5 мкм (p=0,002);

- контрольная группа: с 462,5 до 311,5 мкм (p=0,002). Межгрупповые различия в этом сроке наблюдения отсутствовали (p=0,273).

Через 3 месяца картина сохранялась:

- основная группа: 285,0 мкм (p=0,002);

- контрольная группа: 305,0 мкм (p=0,002). Межгрупповые различия оставались незначимыми.

Через 4 месяца впервые были выявлены достоверные межгрупповые различия:

- основная группа: 324,0 мкм (313,0; 333,0);

- контрольная группа: 353,0 мкм (339,0; 370,5) с уровнем значимости p=0,001 (Манна – Уитни).

Через 6 месяцев преимущество комбинированной терапии стало максимально выраженным:

- основная группа: 370,0 мкм (330,0; 390,0);

- контрольная группа: 423,0 мкм (410,5; 433,0) с уровнем значимости р < 0,001.

Итоговый анализ по оценке ЦТС показал, что комбинированное лечение обеспечивает более стойкое и выраженное анатомическое улучшение (снижение отека сетчатки) в сроки 4 и 6 месяцев по сравнению с монотерапией.

При анализе внутригрупповой динамики относительно исходного уровня:

- основная группа: сохранялась высокая значимость различий (p=0,002);

- контрольная группа: эффект сохранялся, но был менее выражен (p=0,041) (табл.3).

Таблица3

Внутригрупповые различия во все сроки наблюдения по МКОЗ и ЦТС

Примечание: составлена автором на основе полученных данных в ходе исследования

Поскольку лечение Озурдексом® ассоциируется с риском развития предсказуемой транзиторной гипертензии, все пациенты в данном исследовании были отслежены по уровню ВГД во все сроки. Через 1 и 2 месяца было выявлено повышение ВГД у 3 пациентов в основной группе и у 4 пациентов в контрольной группе на 4–7 мм рт. ст. Эти пациенты были компенсированы с помощью гипотензивной монотерапии на весь срок наблюдения. Через 6 месяцев в конце исследования медиана ВГД в основной группе составила 15,85 мм рт. ст. (14,05; 18,55), в контрольной группе – 16,90 мм рт. ст. (15,80; 20,55). Статистически значимых различий между группами выявлено не было (p=0,419). При оценке внутригрупповой динамики в основной группе отмечено незначительное повышение ВГД по сравнению с исходным уровнем (с 15,25 до 15,85 мм рт. ст., p=0,049), однако данное изменение не имеет клинической значимости. В контрольной группе динамика ВГД была недостоверной (p=0,071). Таким образом, статистически значимых различий между группами по уровню ВГД не выявлено, что свидетельствует об отсутствии значимого влияния лазерного воздействия на уровень внутриглазного давления.

Полученные результаты согласуются с данными зарубежной литературы о том, что комбинированное применение интравитреального имплантата дексаметазона и субпорогового микроимпульсного лазерного воздействия позволяет продлить терапевтический эффект и снизить потребность в повторных инъекциях [12].

Также наши данные коррелируют и с материалами отечественных авторов. Так, И.А.Крылова с соавт. (2021) при лечении клинически значимого ДМО методом СМИЛВ на системе Navilas 577S отметили достоверное улучшение остроты зрения и снижение центральной толщины сетчатки уже через 1 месяц после лазерного воздействия с сохранением эффекта на протяжении всего срока наблюдения [13]. П.Л. Володин с соавт. (2022) также подтвердили высокую эффективность навигационного микроимпульсного лазерного лечения при фокальных формах ДМО, подчеркнув его преимущество перед традиционной лазерной коагуляцией за счет меньшего повреждающего действия на фоторецепторы [15]. В систематическом обзоре А.О. Гиясовой и Н.Р. Янгиевой (2023) отмечено, что СМИЛВ демонстрирует стойкий терапевтический эффект при минимальном риске осложнений, что делает его перспективным компонентом комбинированной терапии ДМО [14].

В проведенном исследовании к 6-му месяцу у пациентов контрольной группы (монотерапия) МКОЗ вернулась к исходному уровню, тогда как в основной группе сохранялся стойкий функциональный результат. Аналогичная тенденция прослежена и для анатомического показателя – центральной толщины сетчатки.

Важно подчеркнуть, что до 4-го месяца наблюдения межгрупповых различий не было, что указывает на сопоставимый ранний эффект дексаметазона в обеих группах. Дополнительное лазерное воздействие, проведенное через 1 месяц, обеспечило пролонгацию результата, что подтверждается достоверными различиями с 4-го месяца и их нарастанием к 6-му месяцу.

Отсутствие значимых различий по уровню ВГД свидетельствует о безопасности комбинированного подхода.

Важно отметить, что в отечественных исследованиях, посвященных применению навигационного микроимпульсного лазерного воздействия, также не выявлено значимого влияния на внутриглазное давление, что подтверждает высокий профиль безопасности данного метода [15; 17]. Это позволяет рассматривать комбинированное лечение как безопасную альтернативу для пациентов с ДМО, в том числе при длительном наблюдении и лечении.

Заключение

- Комбинированное лечение (интравитреальный имплантат дексаметазона в сочетании с субпороговым микроимпульсным лазерным воздействием на навигационной системе Navilas 577s) демонстрирует более высокую эффективность по сравнению с монотерапией интравитреальным имплантатом дексаметазона у пациентов с диабетическим макулярным отеком.

- Комбинированное лечение может быть рекомендовано пациентам с ДМО для достижения более стойкого функционального и анатомического результата, а также для потенциального увеличения интервала между повторными инъекциями (что требует дальнейшего изучения).

- Полученные результаты дополняют данные отечественных исследований, подтверждая целесообразность комбинированного применения дексаметазона и навигационного СМИЛВ в российской клинической практике, и могут служить основой для разработки национальных клинических рекомендаций по лечению ДМО.