Scientific journal
Modern problems of science and education
ISSN 2070-7428
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 1,006

STOMACH ULCER ASSOCIATED WITH HELICOBACTER PYLORI INFECTION, PRECANCEROUS CONDITIONS AND CANCER OF THE STOMACH

Baykovа E.R. 1 Faslyev M.M. 1
1 State budget institution of higher education "Bashkir State Medical University", Health Ministry of Russia, Ufa
Helicobacter pylori is one of the main causative factors in the development of ulcers. Relapsing course of peptic ulcer and long-term persistence of Helicobacter pylori in the gastric mucosa cause in her chronic inflammatory process. The review summarizes the results of the research of domestic and foreign authors on the role of unfavorable course of peptic ulcer of stomach and accompanying pathological changes in the epithelium of the body in the pathogenesis of gastric cancer.
peptic ulcer
Helicobacter pylori infection
dysplasia
atrophy
mucous membranes
and stomach cancer
Язвенная болезнь (ЯБ) желудка является одной из самых распространенных патологий среди заболеваний пищеварительной системы [1,33,35,58]. По различным эпидемиологическим данным ВОЗ, ЯБ встречается примерно у 10-15 % населения земного шара [88]. В России диагностировано более 3 миллионов пациентов с ЯБ, а распространенность данного заболевания составляет более 5-10 % населения, продолжая ежегодно увеличиваться. [1,4,16,89].

ЯБ является полиэтиологическим заболеванием, но открытие учеными J.R. Warren, B. Marshal (1983) роли Helicobacter pylori (Hp) в развитии ЯБ привело, с начала 80-х годов, к значительному переосмыслению этиологии и патогенеза данного заболевания [4,9,16,33].

Helicobacter pylori в настоящее время является основным инфекционным агентом, приводящим к развитию ЯБ. По своим биологическим свойствам Hp относится к микроорганизмам с окислительным типом метаболизма, вырабатывающим ферменты: уреазу, каталазу, оксидазу, щелочную фосфатазу, глютамин, аминопептидазу, ДНК-азу и цитотоксин, повреждающие эпителиальные клетки, образуя в них адгезивный бактериальный слой, тем самым участвуя в развитии язвенных поражений желудка [4,35,69,70,81]. Цитотоксин способствует продвижению бактерий в межклеточное пространство и образованию колоний, тем самым вызывая повреждение слизистой оболочки желудка (СОЖ) [34,55,67]. Уреаза вызывает расщепление мочевины, что приводит к образованию углекислого газа и аммиака, которые нейтрализуют соляную кислоту и, являясь важным фактором повреждения, воздействуют как на слой слизи, так и на клетки желудочного эпителия, продуцируя провоспалительные агенты [31]. Кроме того, Hp секретируют поверхностные белки и фактор активации тромбоцитов, которые являются медиаторами воспаления, активируют моноциты, несущие рецепторы к ИЛ-2 и вырабатывают свободные радикалы кислорода, тем самым способствуя выделению протеаз, фосфолипаз, разрушающих слизистый гель, вызывая хронический воспалительный процесс и иммунный ответ [40,41,43,75,85]. При этом уменьшается количество и вязкость слизи, снижается секреция соляной кислоты и пепсина вплоть до ахлоргидрии, что способствует устойчивой колонизации Hp, тем самым вызывая развитие неопластических процессов в стенке желудка [55].

Под влиянием Нр и активирования лейкоцитов происходит повреждение сосудистого эндотелия, нарушение микроциркуляции и трофики СОЖ, что ведет к развитию воспалительных, дистрофических и некробиотических изменений [58,77], определяя высокую частоту рецидивов язв после их заживления [6,10,12].

К предраковым состояниям относят рецидивирующие и длительно незаживающие формы язвенной болезни с ахлоргидрией [80], каллезные язвы, торпидное течение процесса рубцевания язвенного дефекта, полиповидные изменения СОЖ [10,11,16,25,31,35,62],  сопутствующие атрофические и диспластические изменения [1,36,54]. Согласно рекомендациям Международного координационного комитета ВОЗ по гистологической классификации предраковых заболеваний желудка (1978), введено понятие дисплазия, в которое входят клеточная атипия, нарушение дифференцировки и структуры СОЖ.

При неблагоприятном течении ЯБ, ассоциированной с Hp и активном воспалительном процессе в СОЖ под влиянием факторов окружающей среды, вредных привычек, генетической предрасположенности усиливаются процессы пролиферации, что ведет к развитию и прогрессированию предраковых изменений в эпителии органа [9,22,63,83,87]. По данным ряда исследований, повреждения клеток СОЖ, вызывающих метапластические, диспластические изменения в эпителии желудка, связаны с аутоиммунной агрессией индуцированной Hp [6,9,22,23,40]. В зонах кишечной метаплазии и железистом эпителии СОЖ с признаками дисплазии выявляют кишечные антигены. Таким образом, ученые полагают, что трофические расстройства и диспластические изменения эпителия желудка сопровождаются антигенной перестройкой по кишечному типу [36], поэтому у больных ЯБ, ассоциированной с Hp, нередко выявляются данные патоморфологические нарушения на фоне кишечной метаплазии [80].

Данные о частоте малигнизации язв желудка вариабельны и противоречивы: от 4,6-28 % до 60 % [16,28], что объясняется сложностями дифференциальной диагностики ЯБ и первично-язвенной формы рака, встречаемой в 10-15 % всех случаев язв желудка [5].

Рак желудка (РЖ) является одним из наиболее распространенных форм рака и второй причиной онкологической смертности во всем мире [71]. В мире ежегодно диагностируется приблизительно от 700 000 до 900 000 новых случаев [71]. В России РЖ занимает третье место в структуре злокачественных заболеваний, а по показателям смертности - второе [18,30,38,39].

Показатели заболеваемости РЖ во всем мире отличаются друг от друга географически, причем в развитых странах в течение нескольких десятилетий отмечается снижение числа заболевших [45]. Выживаемость больных РЖ в мире варьируется в пределах 15 % при диагностике заболевания на более  поздних стадиях и 65 % - при идентификации болезни на ранних стадиях.

 По эпидемиологическим данным экспертов консенсуса «Маахстрит-3»,  полученным в разных странах известно, что до 95 % случаев рака желудка, 75-100 % случаев возникновения хронических гастритов, более 50-80 % язв желудка связаны с длительным персистированием Hp в СОЖ [14,16,21], при этом во многих странах, в том числе, в России  инфицированность данной бактерией достигает 80 % населения [16,61].  

В 1994 году Международное агентство по изучению рака включило Hp в список канцерогенов первой группы [83].

Популяционные исследования показали, что у лиц с положительными серологическими тестами на Hp риск возникновения РЖ повышен от 2,8-6 [37,83] до 25 раз [49,60], при этом доля случаев злокачественных заболеваний желудка, связанных с присутствием этой бактерии, составляет 42 % [28]. Отсутствие полной эрадикации Hp, обусловленное вирулентными штаммами бактерии, в последующем приводит к развитию атрофии, метаплазии и злокачественному перерождению желудочного эпителия [48,79]. Атрофические изменения СОЖ, преимущественно антрального, фундального отделов тела желудка с развитием пангастрита, атрофии желез, кишечной метаплазии  [33,70,81], приводят развитию РЖ кишечного типа [10,17]. Морфологические изменения в СОЖ прогрессируют в процессе активации ядерного белка Ki-67, CagA [68], VacA, угнетающего пролиферацию B-клеток и СД8-клеток [42] антиапоптозной молекулы Bcl-2 и апоптоза [17,22,23,82], при этом бактериальные аргиназы γ-глутамилтрансферазы нарушают нормальное функционирование Т-клеток [76], вызывают хемотаксис [47]. Штаммы CagA чаще выявляются у населения развивающихся стран [56] и имеют онкогенные особенности [42,51,52]. Они усиливают пролиферацию клеток желудочного эпителия [64], блокируют эндоцитоз, активируют фосфорилирование тирозина с помощью «онкобелков» тирозинлипазы - Src и Abl на различных стадиях инфекции Hp [74], нарушают мембранные комплексы, снижают экспрессию эпидермального фактора роста, подавляет VacA-индуцированный апоптоз [42], провоцируют провоспалительный ответ и способствуют развитию аденокарциномы желудка [44,46,65,66]. Подобные изменения в СОЖ в большинстве случаев чаще выявляются у лиц молодого возраста с индивидуальной предрасположенностью, генотипом ИЛ-1 [53] и приводят к аденокарциноме желудка кишечного или диффузного типа, при этом оба типа характеризуются ассоциацией с Hp-инфекцией [40,54,59,60,73,78,83]. Hp, выявляемый более 90 % в биоптатах СОЖ, стимулирует хронический воспалительный процесс, в ряде случаев, повышенную пролиферацию экстранодальной лимфоидной ткани, вызывая MALT-лимфому [7,15,24,35,59,84].

РЖ, как правило, выявляется в поздней стадии и зачастую хирургическое лечение его бывает неэффективным [18,19,25,28,29,38], поэтому в последние годы пытаются выявлять предраковые изменения СОЖ на ранних этапах с применением новых и усовершенствованных методов исследований.

 Также, активно изучается эрадикация Hp как метод предупреждения развития предраковых состояний и профилактики РЖ [25,35,37,86]. Имеются сведения о том, что эрадикация Hp сопровождается обратным развитием морфологических изменений, таких, как атрофия, метаплазия, дисплазия, однако эти сведения носят противоречивый характер и требуют дальнейшего изучения [12,24,35,50,57].

Диагностика предраковых изменений СОЖ при ЯБ на ранних стадиях включает в себя проведение фиброгастродуоденоскопии (ФГДС), морфологическое исследование, ультразвуковую диагностику желудка, сцинтиграфическое исследование моторной функции желудка и серологические методы исследования [16,35]. Увеличение числа заболевших РЖ, диагностированном на поздних стадиях, диктует необходимость проведения больным с «неблагоприятным течением» ЯБ таких исследований, как ФГДС с обязательной многощипковой биопсией СОЖ с дальнейшими морфологическими, биохимическими, серологическими исследованиями, направленными на выявление инфекционного агента, изучение степени и локализации атрофических, метапластических, диспластических или неопластических изменений в эпителии желудка [1]. 

Современный способ ФГДС в сочетании с методикой инсуфляции воздуха в полость желудка для расправления складок позволяет оценить состояние слизистой и под визуальным контролем взять биопсийный материал со дна язвы, ее краев и окружающей СОЖ, при этом опухолевидное изъязвление, ригидность стенки желудка, не раздуваемой воздухом, являются симптомами малигнизации язвы желудка.  Для ранней диагностики кишечной метаплазии в СОЖ может использоваться метод хромогастроскопии с применением метиленовой сини. Ультразвуковое исследование желудка выявляет процессы, сопровождающиеся утолщением стенки органа в результате отека, фиброза, кровоизлияния, опухоли. Также, используются анализы крови больных ЯБ на основные биохимические показатели - уровень лактатдегидрогеназы и ß2-макроглобулина, определение уровня сывороточного гастрина, увеличение которого свидетельствует о наличии инфекционного агента в стенке желудке и атрофического гастрита. Гистологический метод кроме верификации микробного обсеменения СОЖ, позволяет оценить ее состояние воспаления, атрофии, метаплазии или малигнизации. Также, для выявления Hp используют высокочувствительный, специфичный метод гибридизации дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) в парафиновых срезах, а также ХЕЛПИЛЛ-тесты. Иммунологическая диагностика позволяет определять антитела в сыворотке крови больных с помощью серологических методов - реакции агглютинации, непрямой гемагглютинации, преципитации с помощью иммуноферментного анализа (ИФА), а также, более специфичного и чувствительного теста с применением иммунного блоттинга выявляют антитела классов IgM, IgG, IgA в сыворотке крови к антигенам Hp и секреторные IgM, IgG в слюне и содержимом желудка, а также патогенность штаммов бактерии с CagA-статусом [42]. Современные экспресс-тесты с помощью твердофазного ИФА за несколько минут позволяют провести качественную оценку гуморального иммунного ответа на комплекс антигенов Hp. С 2000 года применяется тест-система для определения концентрации антигена Hp в кале с помощью количественного ИФА, цитогенетический метод FISH, а также тест URINELISA Hp Antibodi, основанный на твердофазном ИФА для определения микроба в моче больного ЯБ [15]. После расшифровки генома Hp стало известно, что онкогенными являются специфические участки ДНК некоторых штаммов микроба. Молекулярный метод идентификации штаммов Hp с применением полимеразной цепной реакции основан на выявлении фрагмента различных генов (cagA, ureC, vacA) микроорганизма в биоптатах СОЖ, зубном налете, слюне, копрофильтрате, желудочном соке [14,16].

Несмотря на положительный эффект от стандартных схем лечения ЯБ, частота случаев рецидивирующих, длительно незаживающих, рецидивирующих язв как риск развития предраковых изменений и РЖ в наше время остается высокой [25,28]. Эффективное, комплексное лечение ЯБ с сопутствующим неблагоприятным фоном должно приводить к восстановлению иммунного статуса и целостности эпителиального пласта в зоне язвенного дефекта в оптимальные сроки, восстанавливая функции желез, слизи, способствуя полноценной эрадикации Hp и дальнейшему предупреждению малигнизации язв [87].

 Результаты изучения характера повреждающего воздействия на СОЖ Hp позволяют патогенетически обоснованно включать в комплексное лечение ЯБ метаболические препараты, обладающие репаративными, ангиопротективными, цитопротективными, иммуннопротективными свойствами [2,3,8,20,32,35]. Эффективная эрадикация Hp может способствовать снижению риска развития предраковых изменений и РЖ [1,4,22]. Учитывая данное положение, эксперты «Маахстрит-3» констатируют, что потенциал канцерпревенции в глобальном аспекте ограничен существующими методами и указывает на необходимость поиска альтернативных лекарств и масштабной стратегии лечения ЯБ, предупреждению развития предраковых изменений СОЖ с полноценной элиминацией бактерии, как меры профилактики злокачественного перерождения тканей желудка [63,86].

Рецензенты:

  • Магазов Р.Ш., д.м.н., профессор, академик Академии наук Республики Башкортостан, г. Уфа.
  • Сыртланова Э.Р., д.м.н., главный врач поликлиники №33, г. Уфа.

Работа получена 20.10.2011.