Сложности, с которыми встречаются онкологи при планировании лечения больных РМЖ, во многом связаны с чрезвычайным многообразием клинических вариантов болезни, затрудняющим установление индивидуального прогноза и выбор метода терапии [17].
В последние годы, благодаря комплексному подходу, результаты лечения рака молочной железы значительно улучшились [24]. Современный этап в лечении РМЖ можно охарактеризовать отказом от общепринятой в течение долгого времени агрессивной хирургической тактики и широким применением органосохраняющего лечения (ОСЛ) [13]. Это обусловлено несколькими причинами, в числе которых необходимо отметить рост выявления ранних форм рака молочной железы (РМЖ) и связанное с этим улучшение показателей выживаемости, а также повышение требований пациенток и врачей к эстетическим результатам лечения РМЖ. Немаловажную роль в этом процессе сыграло также создание эффективной комбинации оперативного вмешательства с лучевым и химиогормональным воздействием.
Сегодня неоадъювантная полихимиотерапия является одним из важнейших составляющих компонентов комплексного лечения рака молочной железы [8; 11; 21], основные задачи состоят в уменьшении объема первичного очага с целью улучшения условий для выполнения органосохранных оперативных вмешательств, в определении чувствительности опухоли in vivo и планировании адъювантной терапии на основании выраженности терапевтического патоморфоза [48]. Результаты рандомизированных исследований показали, что эффект лечения коррелирует с продолжительностью безрецидивного периода, а достоверное улучшение показателей общей выживаемости наблюдается только при достижении полной морфологической регрессии [38]. Современная цитостатическая терапия рака молочной железы (РМЖ) насчитывает в своем арсенале большое количество противоопухолевых препаратов различного механизма действия. «Золотым стандартом» на настоящее время считаются антрациклины и таксаны, однако результаты лечения оказываются не всегда удовлетворительными, в связи с чем активно ведется поиск новых, более эффективных препаратов и создание схем на их основе [31; 34]. Все больше внимания уделяется препаратам направленного противоопухолевого действия, которые, наряду с повышением эффективности лечения, позволяют уменьшить нежелательные побочные проявления терапии [21].
В хирургическом лечении РМЖ середина ХХ века ознаменовалась внедрением в клиническую практику расширенных (сверхрадикальных) мастэктомий [23; 28; 43; 47], а конец ХХ века - сокращением объема хирургических операций и внедрением органосохраняющих методик [1; 2; 5; 9; 10; 19; 30; 35; 44]. При этом сверхрадикализм хирургических операций определялся расширением границ регионарной лимфатической диссекции за счет удаления окологрудинных, надключичных и средостенных лимфоузлов при неизменности радикальной мастэктомии по Холстеду-Майеру, остававшейся базисной во всех случаях [6]. Основным требованием к органосохраняющим операциям является их онкологическая безопасность, что подразумевает невысокую частоту местных рецидивов наряду с отсутствием проявлений отдаленных метастазов [18].
В настоящее время общепринятым стандартом в хирургическом лечении, наряду с модифицированной радикальной мастэктомией, является выполнение таких органосохраняющих операций, как «широкие» клиновидные резекции (радикальная резекция, квадрантэктомия); лампэктомия (от «lump» - кусок, комок; экономная резекция железы, выполняемая из двух доступов: через дугообразный разрез, ориентированный по кожным складкам, производится удаление опухоли, а через горизонтальный разрез в подмышечной области выполняется лимфодиссекция); онкопластические резекции - хирургические вмешательства с одномоментным восстановлением формы и объема железы [18].
Европейская организация по изучению и лечению рака (EORTC) выделяет следующие варианты этих операций.
1. Туморэктомия - удаление опухоли молочной железы без оценки расстояния от границ (края) опухоли («эксцизионная биопсия»).
2. Лампэктомия - удаление опухоли в пределах здоровых тканей, отступив от ее границ на 1 см.
3. Сегментэктомия (квадрантэктомия) - удаление от 1/4 до 1/3 объема молочной железы, отступив от границы опухоли не менее чем на 2 см. При этом, как и при лампэктомии, обязательным является иссечение подлежащей фасции большой грудной мышцы.
Под «консервативным лечением» за рубежом принято понимать комбинацию органосохраняющих хирургических операций с (или без) подмышечной лимфатической диссекцией. Эти операции могут сочетаться с местным и (или) системным лечением. В России под органосохраняющим хирургическим лечением обычно предполагают радикальную резекцию молочной железы в объеме ламп- или сегментэктомии (секторальная резекция) с регионарной лимфатической диссекцией, которая затем дополняется лучевым воздействием на оставшуюся часть молочной железы [6].
Согласно консенсусному решению экспертов Международной конференции по адъювантной терапии рака молочной железы (Сан-Галлен, 2009), адъювантная системная терапия при инфильтративном РМЖ может не проводиться при наличии совокупности благоприятных факторов прогноза: размер новообразования до 2,0 см при отсутствии поражения регионарных лимфоузлов (T1N0M0); I степень злокачественности опухоли; наличие в опухоли рецепторов эстрогенов (РЭ) и/или прогестерона (РП); отсутствие выраженной перитуморальной инвазии сосудов; отсутствие гиперэкспрессии HER-2/neu; возраст пациентки более 35 лет. Остальным больным назначается адъювантная системная терапия [11; 32].
При наличии в опухоли РЭ и/или РП показана адъювантная эндокринная терапия. Необходимо учитывать тот факт, что гормональная зависимость опухоли не исключает ее чувствительности к адъювантной химиотерапии. Поэтому при наличии показаний к адъювантной химиотерапии и к адъювантной эндокринной терапии в первую очередь проводится химиотерапия [32]. При РМЖ, имеющем характеристики РЭ-РП-HER-2/neu, химиотерапия показана практически всем больным. Исключение составляют пациенты с pT1аN0M0 и с редкими морфологическими формами опухоли (медуллярный, апокриноклеточный и аденокистозный) при отсутствии поражения лимфатических узлов и других признаков значительного метастатического потенциала. Больным с гормонально-зависимыми опухолями (РЭ+ и/или РП+), помимо эндокринной терапии, может проводиться и адъювантная химиотерапия, причем рекомендация по ее проведению является результатом анализа ряда дополнительных факторов. Возможно не проводить химиотерапию при высоких уровнях РЭ и РП, I степени злокачественности опухоли, низкой пролиферативной активности опухолевых клеток, отсутствии выраженной инвазии сосудов, размере опухоли не более 2,0 см, желании пациентки избежать химиотерапии, низкой вероятности прогрессирования болезни по данным анализа генов опухоли [32].
В настоящее время существует ряд многочисленных нерешенных проблем, связанных с оптимизацией лечения больных, перенесших органосохраняющие операции. Остро встает вопрос о проблеме развития рецидивов РМЖ после ОСЛ, их определения и прогностических факторах возникновения [13].
В связи с этим в комплексном лечении рака молочной железы большая роль отводится лучевой терапии, использование которой позволяет выполнять оперативное вмешательство в более абластичных условиях [12; 22]. Роль лучевой терапии продолжает возрастать, и на данном этапе она является обязательным компонентом комплексного лечения больных после органосохраняющих операций [22]. Стандартом лучевой терапии является облучение оставшейся части молочной железы с целью предотвращения развития местного рецидива (РОД = 2 Гр 5 раз в неделю, суммарно до 50 Гр). Подведение указанной дозы связано с тем, что именно она, по мнению ряда исследователей, достаточна для разрушения микроскопических опухолевых очагов, возможно, располагающихся в пораженном органе. Проведение лучевой терапии после органосохраняющего лечения снижает частоту локальных рецидивов в 3-4 раза, что подтверждают результаты многих рандомизированных исследований. С учетом факторов риска развития локального рецидива определяются и показания к облучению ложа удаленной опухоли («boost») в дозе 10-20 Гр, что особенно актуально для пациенток моложе 50 лет. После выполнении адекватной лимфаденэктомии до II уровня при раннем раке молочной железы (должно быть подвергнуто гистологическому исследованию не менее 10 удаленных л/узлов) проведение адъювантной лучевой терапии на зоны регионарного метастазирования показано при поражении 4-х и более лимфатических узлов. При отсутствии метастазов в лимфатических узлах облучение считается нецелесообразным и необходимость назначения адъювантной лучевой терапии пациенткам с поражением 1-3 лимфатических узлов определяется индивидуально [22].
Вместе с тем, несмотря на обязательное применение лучевой терапии, вероятность возникновения местных рецидивов после ОСЛ при РМЖ остается достаточно высокой. В связи с этим в литературе рассматриваются оригинальные методики и пути повышения эффективности лучевого лечения больных РМЖ. Так, представлены результаты использования оригинальных методик нейтронной и нейтронно-фотонной терапии в лечении местнораспространенных форм рака молочной железы и местных рецидивов. Авторами получено уменьшение числа местных рецидивов, увеличение продолжительности безрецидивного периода, что играет немаловажную роль для качества жизни больных [15].
Одним из путей возможного улучшения метода предлагается проведение интраоперационной лучевой терапии (ИОЛТ) [12], целью которой является предотвращение возникновения местных и регионарных рецидивов путем уничтожения тех жизнеспособных опухолевых элементов, которые могут остаться неудаленными или попасть в рану из поврежденной при мобилизации первичной опухоли, пересеченных кровеносных сосудов и путей лимфооттока [20]. Очевидным преимуществом ИОЛТ является возможность подведения однократной дозы излучения к ложу опухоли непосредственно во время хирургического вмешательства [14], вследствие чего удается минимизировать воздействие облучения на здоровые ткани, уменьшить риск развития фиброза и сохранить косметический результат [41; 45]. Кроме того, ИОЛТ позволяет в ряде случаев избежать или несколько сократить сроки проведения послеоперационной дистанционной лучевой терапии (ДЛТ). Вместе с тем, несмотря на довольно большой накопленный мировой опыт по проведению ИОЛТ при лечении больных раком молочной железы, на сегодняшний день нет единой точки зрения в отношении выбора вида, дозы облучения, характера осложнений, возможности сочетания с ДЛТ, а также эффективности этого метода лечения [27].
В настоящее время углубленное изучение механизмов канцерогенеза и возможных путей воздействия на его этапы уже привело не только к появлению новых высокоэффективных препаратов, но и целого направления - так называемой молекулярно-направленной терапии. Создан ряд препаратов, воздействующих на рецепторы, малые синтетические молекулы, ингибиторы протеосом и циклооксигеназу-2 и способствующих увеличению результативности лечения многих неопластических процессов [8].
В последние годы активно изучается гиперэкспрессия COX-2 в предопухолевых образованиях и злокачественных опухолях молочной железы, исследуются возможные механизмы реализации и значение гиперэкспрессии энзима для прогноза рака молочной железы [36; 39; 40; 46; 49]. В литературе появились сообщения о возможностях успешного использования ингибиторов циклооксигеназы в лечении СОХ-позитивного гормонозависимого рака молочной железы [25; 26; 29]. Авторы отмечают высокую частоту ответа (58,6%), включая случаи морфологически доказанного полного патоморфоза в опухолях в результате неоадъювантной комбинированной терапии ингибиторами ароматазы и СОХ-2 у больных местнораспространенным РМЖ в менопаузе [26]. Результаты клинических исследований при гормоночувствительном раке молочной железы указывают на возможный синергизм между ингибиторами ароматазы и циклооксигеназы [29]. Группой исследователей под руководством R.E. Harris показана роль селективных блокаторов СОХ-2 в снижении риска возникновения четырех самых распространенных злокачественных опухолей, в том числе молочной железы - на 71% [33]. При использовании селективного ингибитора целекоксиба выявлено снижение экспрессии COX-2 за счет селективного ингибирования фермента, отмечены также индукция апоптоза и снижение уровня экспрессии гена множественной лекарственной резистентности (mRP1) в эпителиальных клетках [37]. Исследование M.C. Zatelli и соавт. [50] подтвердило гипотезу, что использование ингибиторов COX-2 способствует профилактике развития в клетках рака молочной железы резистентности к химиотерапии. Кроме того, использование NS-398 приводит к угнетению активности ароматазы [42], что может иметь терапевтическое значение у больных раком молочной железы. Экспериментальное исследование Французской лаборатории клинической фармакологии [51] подтвердило возможность использования блокаторов циклооксигеназы с целью изменения экспрессии белка P-gp, продукта гена множественной лекарственной устойчивости mDR1.
Таким образом, современный подход к лечению РМЖ характеризуется приоритетностью применения в клинической практике методов общего противоопухолевого воздействия - химио- и эндокринотерапии, обусловленного анализом клинического материала в свете новых представлений о раке молочной железы как о первично диссеминированной патологии. Новые препараты и новые схемы их комбинированного применения, а также новые технологические приемы лучевой терапии позволили при сокращении объема хирургических вмешательств получить идентичные, а в ряде случаев даже превосходящие отдаленные результаты при значительном улучшении качества жизни больных [6]. Появилось новое понятие в хирургическом лечении рака молочной железы - органосохраняющие (консервативные) методики операций. Вместе с тем частные разделы стратегии комплексного лечения рака молочной железы остаются еще окончательно не решенными, что обусловливает актуальность исследований, проводимых в этом направлении.
Рецензенты:
Гладков О.А., д.м.н., профессор, заведующий отделением химиотерапии Челябинского окружного клинического онкологического диспансера, г. Челябинск.
Зотов П.Б., д.м.н., профессор, заведующий центром паллиативной помощи Тюменского областного онкологического диспансера, г. Тюмень.