Как известно, гестоз является осложнением второй половины беременности, характеризуясь гипертензией, протеинурией, отеками, коагулопатией и развитием системной эндотелиальной дисфункции в материнском организме [6]. Установлено, что повышенный риск развития гестоза возникает при ожирении, выявлена ассоциация гестоза с инсулинорезистентностью [8], гиперлипидемией. Это указывает на возможную взаимосвязь метаболизма и репродуктивной системы. Жировая ткань выполняет эндокринную функцию, секретируя ряд метаболически активных пептидов, таких как лептин, резистин, адипонектин, TNF-α (фактор некроза опухоли - α) и интерлейкин-6, называемых адипокинами [4]. Во время беременности плацента является дополнительным источником образовании таких адипокинов, как лептин и резистин [3], что подтверждает их потенциальную роль в поддержании беременности. Антидиабетогенные, антиатерогенные и противовоспалительные свойства адипонектина подтверждены многими исследованиями [3]. В отличие от других адипокинов, плазменный уровень адипонектина снижается при ожирении, инсулинорезистентной форме диабета, ишемической болезни сердца, коррелируя с высоким уровнем тромбообразования и дисфункцией эндотелия сосудов[4]. Резистин циркулирует в высоких концентрациях при алиментарной и генетической формах ожирения у мышей, модулируя эффекты инсулина [4]. На основании ряда исследований метаболизма можно сделать вывод, что циркулирующие уровни резистина пропорциональны степени ожирения, но роль этого адипокина в патогенезе сахарного диабета 2 типа до конца не изучена. Лептин является важным секреторным пептидом, вызывающим чувство сытости и активирующим окисление жирных кислот, тем самым регулируя массу жировой ткани. Лептин вместе с тем играет важную роль во время беременности, являясь митогенным фактором для клеток трофобласта [3].
Целью нашего исследования стало изучение роли инсулина и адипокинов (адипонектина, резистина, лептина) в патогенезе гестоза.
Материалы и методы
Основную клиническую группу составили 14 женщин с гестозом (38-40 неделя гестации). Диагностировали гестоз на основании протеинурии и повышения артериального давления после 20 нед. гестации более 140/90 мм рт. ст. В контрольную группу вошли 64 здоровые женщины в третьем триместре (38-40 неделя гестации) с физиологическим течением беременности. Группы были сопоставимы по возрасту. В выборки не включались женщины, имевшие ожирение или существенный избыток массы тела (ИМТ>25 кг/м2) до беременности.
Пациентки информированы о деталях проводимого исследования и подписали согласие на участие в научной работе.
Уровни всех исследуемых гормонов определяли в крови беременных с помощью иммуноферментного анализа (ELISA). Концентрацию глюкозы (ммоль/л) в плазме венозной крови исследовали глюкозооксидазным методом. Индекс инсулинорезистентности рассчитывался по формуле HOMA-IR [Matthews D., 1985]: [инсулин, мкЕД/мл х глюкоза, ммоль/л / 22,5]. Значение больше чем 2,27 рассматривается как наличие инсулинорезистентности [11].
Статистическую обработку результатов проводили с применением пакета программ Statistica 6,1и Excel 2007. Статистическая значимость различий между средними в выборках с нормальным распределением оценивалась с помощью t-критерия Стьюдента (при р≤0,05). В случаях с ненормальным распределением значимость различий определялась непараметрическим U-тестом Манна - Уитни (при р≤0,05).
Результаты
В группе с гестозом достоверно выше и масса беременной - на 12,98 % (р= 0,004) и индекс массы тела женщин (ИМТ) - на 13,32 % (р= 0,0003), чем в группе сравнения (таблица 1). Концентрация инсулина, глюкозы и значение индекса инсулинорезистентности в крови женщин в исследуемых группах статистически значимо не различались. В условиях физиологической беременности значение индекса инсулинорезистентности положительно коррелирует с концентрациями лептина матери - 0,40 (р<0,05) и инсулина пуповинной крови - 0,34 (р<0,05). В случае с осложненной гестозом беременностью выявляется положительная корреляционная связь между уровнем инсулина в материнской крови и ростом матери: 0,54 (р<0,05).
Таблица 1 Соматометрические данные и показатели углеводного обмена материнского организма при беременности физиологической и осложненной гестозом
|
Материнская кровь |
Физиологическая беременность M±m |
Беременность, осложненная гестозом M±m |
p |
|
Масса, кг |
73,26±1,49 |
84,19±3,95 |
0,004 |
|
Рост, м |
1,64±0,01 |
1,64±0,02 |
0,8611 |
|
ИМТ, кг/м2 |
27,00±0,47 |
31,15±1,02 |
0,0003 |
|
Инсулин,мкМЕ/мл |
10,5±0,55 |
10,92±1,12 |
0,745 |
|
Глюкоза, ммоль/л |
4,05±0,20 |
3,92±0,20 |
0,7614 |
|
HOMA-IR |
1,96±0,17 |
1,72±0,17 |
0,513 |
Также обращает на себя внимание более высокий уровень лептина на 41,49 % (р= 0,0005) в сыворотке женщин, больных гестозом, в сравнении с показателями материнской крови при физиологической беременности в третьем триместре (таблица 2). Соответствовало полученным данным и значение соотношения лептина к инсулину, которое увеличено на 36,49 % (р=0,03) в выборке женщин осложненного течения беременности. Концентрации резистина и адипонектина, как и их отношение, в материнской крови в исследуемых группах не имели статистически значимых различий. При физиологической беременности ИМТ женщин положительно коррелируется уровнями лептина - 0,54 (р<0,05) и инсулина - 0,35 (р<0,05).
Таблица 2 Адипокины в материнской крови при беременности физиологической и осложненной гестозом
|
Материнская кровь |
Физиологическая беременность M±m |
Беременность, осложненная гестозом M±m |
p |
|
Лептин, нг/мл |
22,17±1,80 |
37,89±4,09 |
0,0005 |
|
Адипонектин,мкгр/мл |
6,51±0,71 |
7,58±1,42 |
0,4587 |
|
Резистин,нг/мл |
4,33±0,39 |
4,62±0,50 |
0,6481 |
|
Лептин/ инсулин |
2,28±0,25 |
3,59±0,45 |
0,0252 |
|
Адипонектин/резистин |
1,74±0,19 |
1,83±0,33 |
0,799 |
Установлено, что масса детей, рожденных от матерей, страдающих гестозом, на 10,93 % (р= 0,05) ниже, чем от матерей с физиологическим течением беременности (таблица 3). При этом масса новорожденного положительно коррелирует с уровнем резистина в материнской крови: 0,53 (р<0,05). Значение индекса инсулинорезистентности, а также уровни инсулина и глюкозы в пуповинной крови не имели статистически значимых различий при межгрупповом сравнении. При физиологической беременности инсулин пуповинной крови положительно коррелирует с массой матери - 0,35 (р<0,05) и инсулином матери - 0,28 (р<0,05).
Таблица 3 Соматометрические данные и показатели углеводного обмена плода при беременности физиологической и осложненной гестозом
|
Пуповинная кровь |
Физиологическая беременность M±m |
Беременность, осложненная гестозом M±m |
p |
|
Масса, г |
3330,61±52,55 |
2966,67±158,99 |
0,0118 |
|
Инсулин. мкМЕ/мл |
7,70±0,31 |
7,67±0,48 |
0,9703 |
|
Глюкоза, ммоль/л |
2,95±0,10 |
3,24±0,19 |
0,2077 |
|
HOMA-IR |
1,11±0,08 |
1,09±0,07 |
0,9129 |
На фоне снижения массы новорожденных, при беременности осложненной гестозом в пуповинной крови, в сравнении с физиологическим течением, достоверно ниже концентрация лептина: на 49,11 % (р= 0,04) (таблица 4).
Таблица 4 Адипокины в пуповинной крови при различном течении беременности
|
Пуповинная кровь |
Физиологическая беременность M±m |
Беременность, осложненная гестозом M±m |
p |
|
Лептин ребенка |
12,42±1,33 |
6,32±0,76 |
0,0475 |
|
Лептин/ инсулин плода |
1,67±0,22 |
0,86±0,11 |
0,0952 |
Обсуждение
При осложненном гестозом течении беременности нами установлено достоверное изменение лишь уровня лептина среди исследуемых адипокинов, концентрация которого почти в 2 раза возрастает при рассматриваемой патологии. Возникает вопрос о возможной роли лептина в патогенезе гестоза. Существуют работы, в которых установлено, что гиперлептинемия матери предшествует развитию преэклампсии, клиническое начало которой связано со значительным дальнейшим повышением концентрации лептина у беременной [7]. И таким образом, повышенный уровень лептина в ранние сроки беременности является фактором риска преэклампсии.
Как известно, одним из главных симптомов данного осложнения беременности является артериальная гипертензия. Появлению данного симптома может способствовать и лептин, стимулируя активность симпатической вегетативной нервной системы и вызывая повышение артериального давления [1]. Вероятен тот факт, что помимо инсулинорезистентности, абсолютную и относительную гиперлептинемию можно рассматривать одним из факторов патогенеза артериальной гипертензии у больных гестозом беременных.
Примечательно, что лептин изменяет баланс цитокинов вследствие преобладающей активации им Тh-1 лимфоцитов [5]. Материнский синдром преэклампсии характеризуется как раз доминированием действия Тh-1 лимфоцитов с увеличением количества провоспалительных молекул в материнской крови [9]. Также лептин может индуцировать синтез провоспалительных цитокинов моноцитами и макрофагами [10].
В противоположность с вышеизложенным, имеются данные прямо или косвенно указывающие на роль лептина как протекторного фактора в отношении развития и компенсации различной патологии при беременности. Так, показано, что лептин способствует плацентарному ангиогенезу, синергически взаимодействуя с несколькими факторами роста, включая фактор роста эндотелия сосудов, основной фактор роста фибробластов и тромбоцитарный фактор роста B [2]. Также лептин стимулирует пролиферацию гематопоэтических клеток и β-клеток островков Лангерганса путем фосфорилирования митоген-активированной протеинкиназы, т. е. тем же образом, что и инсулин. Этот факт весьма важен, если вспомнить, что одной из общепризнанных моделей этиопатогенеза гестоза считается плацентарная теория с нарушением ангиогенеза. Индукция плацентарного васкулогенеза под влиянием лептина в этом случае может способствовать разрешению фетоплацентарной недостаточности и гипоксических состояний плода.
Уровень лептина, по нашим данным, положительно коррелирует с ИМТ в третьем триместре физиологической беременности. Это можно рассматривать как следствие постепенного увеличения на протяжении всей беременности веса матери, количества и активности жировой ткани как эндокринного органа. На фоне гестоза эта положительная корреляция уровня лептина с массой и индексом массы тела матери отсутствует, несмотря на возрастание концентрации этого адипокина в крови беременных с гестозом.
Интересно, что экспрессия лептина в плаценте существенно возрастает при преэклампсии [7]. Вероятно предполагать, что плацентарная недостаточность и связанная с ней гипоксия фетоплацентарной системы могут приводить к повышенной продукции лептина в плаценте, где на фоне несостоятельности спиральных артерий матки лептин может проявлять свои ангиогенные свойства.
Примечательно, что при нарастании уровня лептина в материнской крови в 2 раза, значение этого адипокина в пуповинной крови, напротив, снижалось в таком же порядке. Вместе с тем, масса новорожденного при гестозе, как нами установлено, заметно ниже, чем в контрольной группе. Принимая во внимание факт того, что при гестозе часто выявляется внутриутробная задержка роста плода, связанная с состоянием хронической гипоксии и нарушением трансплацентарного преноса нутриентов [12], можно полагать об уменьшении запасов фетальной жировой ткани. Как следствие, снижается и концентрация секретируемых адипоцитами гормонов, в том числе и лептина.
Заключение
Таким образом, выявленное повышение концентрации лептина в группе беременных с гестозом можно рассматривать и как компонент патогенеза преэклампсии и, с другой стороны, как адаптивный механизм, направленный на компенсацию формирующихся нарушений в системе: мать - плацента - плод.
Исследования выполнены в рамках госконтракта № 02.740.11.05.01. ФЦП «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России на 2009-2013 гг.» и тематического плана НИИ биологии ЮФУ на 2010-2011 годы.
Рецензенты:
- Корниенко И.В., д.б.н., зав. отд. 16 Государственного центра судебно-медицинских и криминалистических экспертиз СКВО, г. Ростов-на-Дону.
- Друкер Н.А., д.б.н., старший научный сотрудник ФГБУ РНИИАП, г. Ростов-на-Дону.