Далее представлены основные плейотропные эффекты статинов, известные к настоящему времени, которые можно рассматривать как потенциально «наиболее важные» при изучении полиморбидности.
Целью нашего исследования явилось изучение плейотропных эффектов статинотерапии и их роль в преодолении проблемы полиморбидности, а также разработка классификации плейотропных эффектов статинов.
Материал и методы: анализ периодической литературы за последние 5 лет, интернет-ресурсы.
Результаты и обсуждение
Влияние статинов на функциональное состояние эндотелия
В последние годы продемонстрировано положительное действие статинов на функцию эндотелия и жесткость артерий. Статины восстанавливают способность эндотелия к вазодилатации вследствие увеличения выработки эндотелием NO (оксид азота) через механизм усиления экспрессии NO-синтетазы. Этот эффект развивается вследствие как липиднормализующего действия статинов, так и независимо от него. Так, посредством активации протеинкиназы В (серин/треонин киназы Акt) непосредственно в эндотелиальных клетках фосфорилирование eNOS (эндотелиальная синтаза NO) вызывает повышение продукции NO при назначении симвастатина. Итогом ингибиции избытка одного из основных блокаторов активации eNOS путем образования гетерокомплекса с этим энзимом - кавеолина-1 является стимуляция продукции NO, что достигается при использовании статинов в очень малых концентрациях (0,01 нмоль), т.е. много меньших, чем необходимо для продукции NO (10 нмоль). Таким образом, это действие аторвастатина можно расценивать как липиднезависимое, иными словами - как проявление плейотропного эффекта.
Одним из главных вазоконстрикторов, синтезируемых непосредственно в эндотелии, является пептид эндотелина-1 (ЕТ-1), содержание которого повышено не только при выраженном атеросклерозе, но и на его ранних стадиях, а также при наличии дисфункции коронарных артерий.
Влияние статинов на факторы воспаления
У больных атеросклерозом происходят определенные клеточные и гуморальные сдвиги. Увеличивается активность цитокинов, белков острой фазы, ростовых факторов, молекул адгезии. Установлено, что основным фактором, инициирующим синтез С-реактивного белка (СРБ) гепатоцитами, являются цитокины, прежде всего интерлейкин-6 (ИЛ-6). Поскольку СРБ, интерлейкины и молекулы адгезии относятся к маркерам воспаления, то снижение их уровня может расцениваться как положительный эффект. Механизм снижения СРБ под влиянием статинов активно изучается в настоящее время. Статины способствуют ослаблению экспрессии семейства интерлейкинов ИЛ-1, обладающих провоспалительной направленностью действия, снижают уровень растворимого протеина (sCD40L), связанного с фактором некроза опухолей TNF-L. Высокий уровень sCD40L ассоциируется с повышенной частотой рецидива сердечно-сосудистых осложнений. Известны также антивоспалительные эффекты статинов, например их влияние на активацию лейкоцитов и снижение уровня СРБ. Показано, что провоспалительный цитокин фактор некроза опухоли, ухудшающий функцию эндотелия, может быть ингибирован в макрофагах при терапии статинами.
Антиишемическое действие статинов
Существуют данные в пользу антиишемического действия статинов. Примером защитного, антиишемического действия статинов является тот факт, что назначение высоких доз аторвастатина (80 мг/сут) в пределах временного интервала 24-96 ч после эпизода ОКС снижало риск возникновения таких сердечно-сосудистых событий («конечных точек»), как смерть, нефатальный острый инфаркт миокарда (ОИМ), внезапная смерть, количество повторяющихся эпизодов острого коронарного синдрома (ОКС), на 16%, что послужило основанием для кооперативных масштабных проектов AZ (Aggrastat-tо-zocor), PAEIT (Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy) и PACST (Pravastatin in Acute Coronary Syndromes Trial).
Более того, в экспериментальных моделях на животных (in vivo) в подавляющем числе наблюдений перечисленные выше эффекты были получены при использовании таких низких доз статинов, которые не могут повлиять на уровни липидов или не в состоянии вызвать существенной ингибиции ГМГ-КoA (3-гидрокси-3-метилглутарил-CoA) редуктазы. Оценивая этот «разочаровывающий» факт с позиции кардиолога-практика, можно отметить, что именно он свидетельствует о потенциальной возможности статинов вызывать разнообразные плейотропные эффекты, перспектива использования которых может оказаться чрезвычайно важной.
Антиоксидантный эффект статинов
Антиоксидантный эффект статинов ассоциируют с редукцией синтеза свободных кислородных радикалов. Это приводит к снижению образования окисленных ЛПНП (липопротеины низкой плотности), а следовательно, замедляет аккумуляцию холестерина в макрофагах, тормозит образование пенистых клеток, снижает их цитотоксичность, уменьшает уровень активности воспалительных процессов, что также тормозит атерогенез.
Влияние терапии статинами на клеточные компоненты атеросклеротической бляшки, активацию макрофагов, клеточную пролиферацию и апоптоз
Нестабильная бляшка, готовая к разрыву и появлению трещин, характеризуется тем, что ее истонченное фиброзно-измененное покрытие («шапка») содержит в себе много липопротеидов, единичные ГМК (гладкомышечные клетки) и чрезмерное количество макрофагов. Последние играют ключевую роль в плане разрушения внеклеточного матрикса бляшки путем или фагоцитоза, или секреции протеолитических энзимов, таких как металлопротеиназы матрикса (ММР). Статины стабилизируют атеросклеротическую бляшку с помощью увеличения содержания в ней коллагена и ингибирования металллопротеиназ. Статины могут влиять на состав бляшки посредством блокирования процесса аккумуляции макрофагов в моноцитах или снижения содержания свободного холестерина (ХС), а также путем уменьшения синтеза мевалоната и его дериватов, ответственных за эстерификацию ХС.
Начальные проявления атеросклероза характеризуются пролиферацией и миграцией ГМК. Этот процесс является патогенетическим, определяющим в плане прогрессирования повреждения сосудов у лиц с постоперационным рестенозированием и окклюзией венозных графтов.
Установлено, что максимальное снижение синтеза ХС в культуре клеток пациентов, леченных флувастатином, наблюдается спустя 1 час после приема лекарства, в то время как максимальный эффект ингибиции пролиферации ГМК - спустя 6 часов, т.е. при малой (не пиковой) концентрации статина в крови. В эксперименте установлено, что липофильные (аторвастатин, симвастатин и ловастатин) и гидрофильные статины (правастатин) по-разному влияют на процессы пролиферации сосудистых ГМК и апоптоз клеток, что может быть связано с их разной способностью проникать в клетку. С этими данными согласуются результаты по конечному действию разных статинов на неоинтимальное утолщение каротидной артерии, обусловленное пролиферацией ГМК у кроликов. В частности, показано, что ловастатин, симвастатин и флувастатин, в отличие от правастатина, обладают антипролиферативным эффектом, а по потенциальной возможности влиять на процесс пролиферации ГМК сильнее других действует церивастатин, менее выраженно - симвастатин, флувастатин и аторвастатин; наименьшим действием обладает праваcтатин. Описанные плейотропные эффекты статинов в отношении процессов апоптоза и пролиферации клеток могут рассматриваться только как потенциально полезные для кардиологов-практиков, поскольку клинического подтверждения данного действия к настоящему времени нет.
Влияние статинов на гипертрофию миокарда
Во многих экспериментальных работах было показано, что статины могут способствовать регрессу гипертрофии сердца и его фиброза путем воздействия на механизмы, участвующие в возникновении и прогрессировании ремоделирования сердечной мышцы, например воздействием на сигнальные молекулы, осуществляющие контроль за функцией сократительных белков и принимающие участие в процессе ремоделирования сердца посредством влияния на коллаген I, а также на тяжелоцепочечные энзимы фатального миозина, или снижением эффекта накопления внутриклеточного Ca2+, связанного с аноксией. Hе исключено, что кроме быстрого благоприятного влияния статинов на эндотелиальную дисфункцию коронарных сосудов, тесно связанную с прогнозом течения, при остром коронарном синдроме не последнюю роль в положительном действии больших доз аторвастатина (MIRACL, 2001) играет его кардиопротективный эффект.
Статины и гемостаз
На ранних этапах лечения статинами проявляется их антитромбогенная активность: активация фибринолиза, подавление прокоагуляционной активности крови. Было показано позитивное влияние статинов на показатели гемостаза и вазорегулирующую способность сосудистой стенки у больных нестабильной стенокардией. На фоне терапии аторвастатином наблюдали достоверное снижение агрегации тромбоцитов уже через 2 недели его применения. Отмечено снижение уровня фибриногена на 2-10% на фоне терапии аторвастатином или отсутствие динамики его уровня.
В ряде исследований продемонстрированы положительные эффекты ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы на параметры фибринолиза. На фоне терапии правастатином отмечено снижение уровня PAI-1-антигена на 26-56%. Подобные эффекты описаны для ловастатина, аторвастатина, симвастатина и флувастатина.
Статины и васкуляризация атеросклеротической бляшки
Ангиогенез усиливается в условиях локальной гипоксии тканей, и, вероятно, этот процесс направлен на восстановление кровотока в условиях ишемии. Так, у больных ИБС (ишемической болезнью сердца) приступы стенокардии стимулируют развитие коллатерального кровоснабжения. С другой стороны, ангиогенез наблюдается и в атеросклеротических бляшках, что оказывает отрицательное действие на течение заболевания. Повышение содержания эндотелиального фактора роста сосудов в сыворотке крови отмечается у больных с повышенным содержанием холестерина в крови, независимо от наличия атеросклероза. Флувастатин приводит как к снижению уровня липидов, так и к уменьшению содержания эндотелиального фактора роста сосудов. Факт, что введение эндотелиального фактора роста сосудов животным приводит к ускоренному увеличению размеров атеросклеротических бляшек и увеличению содержания в них макрофагов и эндотелиальных клеток (Celletti F.L., Waugh J.M., 2001). В этом контексте большое значение имеет сообщение о том, что симвастатин подавляет экспрессию этого фактора в коронарных артериях и это действие не зависит от его липидоснижающего эффекта. Другим фактором атерогенеза являются матриксные металлопротеиназы, отвечающие за внеклеточный протеолиз. Флувастатин, симвастатин и церивастатин ингибируют секрецию матриксных металлопротеиназ макрофагов. Эти данные свидетельствуют о том, что ингибирующее влияние статинов на отдельные компоненты процесса ангиогенеза могут проявлятся в антиангиогенном действии.
Иммуносупрессивное действие статинов
В связи с быстро возрастающим числом больных ИБС, которым производится операция на сосудах сердца, приобретает большую значимость свойство статинов предотвращать развитие атеросклероза в шунтированных сосудах, а также в артериях трансплантированного сердца. Установлено необычайно быстрое прогрессирование атеросклероза венечных артерий после пересадки сердца реципиентам.
В отношении профилактики переломов костей нижних конечностей и таза у пожилых установлено, что прием симвастатина и ловастатина снижает риск переломов на 45-71%, в том числе у женщин в постменопаузе - на 51%. Это объясняется способностью статинов стимулировать выработку костеобразующего белка фактора 2 роста пролиферации и созревания остеобластов, что не только предупреждает развитие остеопороза, но и способствует формированию костной ткани.
Заключение
Таким образом, наиболее перспективным является дальнейшее более углубленное изучение плейотропных эффектов статинов и применение их в клинической практике, что может привести к снижению полиморбидности.
По мнению авторов, как один из вариантов можно предложить следующую классификацию плейотропных эффектов статинов.
Плейотропные эффекты статинов
- Влияние на функциональное состояние эндотелия.
- Влияние статинов на факторы воспаления.
- Антиишемическое действие статинов.
- Антиоксидантный эффект статинов.
- Влияние на клеточные компоненты атеросклеротической бляшки, активацию макрофагов, клеточную пролиферацию и апоптоз.
- Влияние статинов на гемостаз.
- Влияние статинов на ангиогенез.
- Влияние статинов на гипертрофию миокарда.
- Эффекты, не доказанные в крупных исследованиях:
- антиаритмическое действие;
- замедление прогрессирования болезни Альцгеймера и деменции;
- иммуносупрессивное действие;
- профилактика травматизма.
В дальнейшем использование данной классификации позволит более направленно и прицельно изучать плейотропные эффекты статинов и в будущем применять их в практике.
Рецензенты:
- Ильницкий А.Н., д.м.н., профессор кафедры медицинской реабилитации Полоцкого государственного университета, г. Новополоцк.
- Павлова Т.В., д.м.н.к, профессор, зав. кафедрой патологии, г. Белгород.